左西孟旦对脓毒性心肌病患者临床疗效的Meta分析

杨春波， 潘鹏飞， 杜欣欣， 王 毅， 于湘友

脓毒症是宿主对感染反应失调所致的危及生命的器官功能障碍[1]，是引起ICU中重症患者死亡的主要原因之一。脓毒性心肌病是在脓毒症和脓毒性休克患者中发生的、与冠脉缺血无明显相关性的急性心功能障碍综合征，发病率约为10%～70%[2]。脓毒性心肌病会对脓毒症和脓毒性休克患者的预后造成严重不良影响，根据Ravikumar等[3]报道，并发脓毒性心肌病患者的病死率约为70%～90%。目前，脓毒性心肌病被认为是临床医生面临的重大挑战之一，也是重症医学领域中具有争议性的话题。

根据2021年国际脓毒症和脓毒性休克管理指南的建议，对脓毒性心肌病患者，在经过充分的液体复苏和使用去甲肾上腺素升压的情况下仍有组织的低灌注表现时可使用多巴酚丁胺[4]。然而，多巴酚丁胺增强心脏收缩功能的同时显著增加心肌氧消耗及恶性心律失常的发生率，其能否改善患者的预后尚存在争议。左西孟旦是钙增敏剂，可在不影响钙离子流动的情况下改善心脏收缩功能，从而稳定患者的血流动力学和器官灌注。本研究通过 Meta 分析，比较左西孟旦、多巴酚丁胺治疗脓毒性心肌病的临床效果，旨在为脓毒性心肌病的治疗提供循证医学的依据。

1 资料与方法

1.1文献的选择

1.1.1 纳入标准 ①RCT研究；②研究对象符合当时国际指南对脓毒症或脓毒性休克的定义标准且心脏超声检查提示左室射血分数(LVEF)≤50%；③年龄>18岁，性别不限；④结局指标包括病死率、LVEF、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、血乳酸(Lac)和ICU住院时间等。

1.1.2 排除标准 ①研究对象包括既往患有心脏疾病的患者或未成年患者；②重复发表文献；③研究信息和所需数据不完整的文献；④非中/英文文献；⑤动物实验。

1.2检索策略 按照PICOS原则构建研究问题，以左西孟旦、多巴酚丁胺、脓毒性心肌病等为检索词，检索万方数据、CNKI和VIP等；以levosimendan、dobutamine、septic cardiomyopathy、sepsis induced cardiomyopathy、sepsis induced myocardial dysfunction、sepsis associated cardiomyopathy、randomized controlled trial (RCT)等为检索词，检索PubMed、Web of Science、Cochrane library、Springer Link和Embase等。检索左西孟旦用于脓毒性心肌病患者的RCT，检索时限为2000年1月至2021年9月。试验组采用左西孟旦，对照组采用多巴酚丁胺，结局指标为病死率、LVEF、cTnI、血Lac和ICU住院时间等。

1.3文献资料 由2位研究人员分别独立对检索所得文献进行筛选和评价，决定是否纳入本研究，当遇到分歧时与第3位研究人员协商。在对文献进行筛选和评价时，先阅读文献的题目及摘要，去除重复文献及不符合要求的文献。提取资料主要包括：①一般资料包括发表国家、发表年限、发表刊物、作者、标题、研究对象基本特征等；②研究特征包括研究目的、类型以及左西孟旦组和多巴酚丁胺组的用药方法、用药剂量、持续的时间和结果等；③结局指标包括病死率、LVEF、cTnI、血Lac和ICU住院时间等。

1.4研究方法 由2位研究人员对检索所得的文献独立地进行方法学质量评价，评价的内容包含随机方案产生办法、是否分配隐藏及分配隐藏的方式、是否采取盲法、是否存在对研究结果进行选择性报告嫌疑以及其他可能的偏倚产生来源等。

1.5统计学处理 采用Rev Man 5.3软件进行统计学分析，对二分类数据使用优势比(OR)、连续性数据使用均数差(MD)进行分析，并获得各效应量的95 %可信区间(95%CI)；检验水准为α=0.05。各研究间的异质性使用I2检验进行分析。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1纳入文献及特征 通过对数据库的检索，共获得 856篇文献，使用软件去除重复的文献，并通过阅读文献的题目及摘要，排除重复及不符合要求的文献812篇，仔细阅读全文，最终纳入10项RCT研究[5-14]，共有543例患者，其中左西孟旦组275例，多巴酚丁胺组268例。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒性心肌病文献的基本特征

2.2纳入文献质量评价 纳入的10项RCT研究均为单中心研究。6篇文献方法学中明确提出随机方案由随机数字表产生；1篇文献对进行超声检查的超声医师设置盲法；所有文献结果数据报告完整；文献其他偏倚来源不清楚。见图1。

图1 纳入左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒性心肌病文献的偏倚风险

2.3Meta分析结果

2.3.1 病死率 10项研究[5-14]报道了左西孟旦与多巴酚丁胺对脓毒性心肌病患者病死率的影响，异质性检验提示各研究间具有同质性(I2=0)，因此采用固定效应模型进行分析。结果显示，与多巴酚丁胺比较，左西孟旦能降低脓毒性心肌病患者的病死率，差异有统计学意义[OR=0.68，95%CI(0.46，0.99),Z=1.99，P=0.05]。见图2。

图2 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒性心肌病文献病死率的Meta分析森林图

2.3.2 LVEF 8项研究[5,6,8,10-14]报道了左西孟旦与多巴酚丁胺对脓毒性心肌病患者LVEF的影响，异质性检验提示各研究间具有同质性(I2=43%)，因此采用固定效应模型进行分析。结果显示，与多巴酚丁胺比较，左西孟旦能提高脓毒性心肌病患者的LVEF，差异有统计学意义[MD=5.56，95%CI(4.48，6.65),Z=10.03，P<0.00001]。见图3。

图3 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒性心肌病文献LVEF的Meta分析森林图

2.3.3 cTnI 7项研究[6,8-10,12-14]报道了左西孟旦与多巴酚丁胺对脓毒性心肌病患者cTnI的影响，异质性检验提示各研究间具有异质性(I2=98%)，因此采用随机效应模型进行分析。结果显示，与多巴酚丁胺比较，左西孟旦能降低脓毒性心肌病患者的cTnI，差异有统计学意义[MD=-0.36，95%CI(-0.58，-0.14),Z=3.17，P=0.002]。见图4。

图4 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒性心肌病文献cTnI的Meta分析森林图

2.3.4 血Lac 5项研究[8-11,13]报道了左西孟旦与多巴酚丁胺对脓毒性心肌病患者血Lac的影响，异质性检验提示各研究间具有异质性(I2=69%)，因此采用随机效应模型进行分析。结果显示，与多巴酚丁胺比较，左西孟旦能降低脓毒性心肌病患者的血Lac，差异有统计学意义[MD=-1.18，95%CI(-1.69，-0.66),Z=4.50，P<0.00001]。见图5。

图5 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒性心肌病文献血Lac的Meta分析森林图

2.3.5 ICU住院时间 5项研究[5,8,10,12-13]报道了左西孟旦与多巴酚丁胺对脓毒性心肌病患者ICU住院时间的影响，异质性检验提示各研究间具有异质性(I2=63%)，因此采用随机效应模型进行分析。结果显示，与多巴酚丁胺比较，左西孟旦能缩短脓毒性心肌病患者的ICU住院时间，但差异尚无统计学意义[MD=-1.48，95%CI(-4.24，1.28),Z=1.05，P=0.29]。见图6。

图6 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒性心肌病文献ICU住院时间的Meta分析森林图

2.3.6 发表偏倚 对纳入病死率分析的10篇文献进行漏斗图分析，结果显示，对称性尚可，未发现明显发表偏倚。见图7。

图7 左西孟旦与多巴酚丁胺治疗脓毒性心肌病文献病死率漏斗图

3 讨论

脓毒性心肌病既是脓毒症所致器官功能障碍的一种，也是引起或加重其他器官衰竭、导致脓毒症向多器官功能障碍综合征(MODS)进展的一个重要环节[15]。脓毒性心肌病使脓毒症和脓毒性休克患者的病死率显著增高，是临床医生、患者及科研人员面临的一个重要问题。脓毒性心肌病的发病机制较为复杂，目前被广泛探讨的机制包括心肌抑制物质的释放、肾上腺素能通路下调、一氧化氮和活性氧的释放、钙稳态异常、线粒体功能障碍，以及编码肌动蛋白和线粒体蛋白的基因下调等[16-17]。自脓毒性心肌病首次被描述以来，人们进行了大量的动物及临床试验对其进行研究，对脓毒性心肌病的病理生理有了更加深刻的理解，但目前脓毒性心肌病的定义、诊断尚无统一标准，其治疗也存在较大争议。一般认为，在充分的补液和使用升压药后组织仍然灌注不足时，可以加用血管活性药物，对难治性感染性休克合并严重脓毒性心肌病甚至可给予静动脉体外膜肺氧合[18]。

2021国际脓毒症和脓毒性休克管理指南建议对经充分的补液及泵注升压药后仍然灌注不足的脓毒症合并心功能不全患者输注多巴酚丁胺，但为弱推荐，低证据质量[4]。多巴酚丁胺能否降低脓毒症、脓毒性休克及脓毒性心肌病患者的病死率、改善其预后仍存争议[19]。多巴酚丁胺能增强心脏收缩，提高心排血量，但其包括增加心脏做功及氧耗，增加恶性心律失常的发生率等不良反应不容忽视。

作为一种新型的钙增敏剂，左西孟旦可以提高心肌细胞肌钙蛋白C对钙离子的敏感度，可使心肌收缩力增强，同时不增加钙内流及心肌氧耗，还能开放三磷酸腺苷依赖的钾通道，使冠状动脉及全身血管舒张，最终可以改善患者的心功能和血流动力学[20]。研究[21]表明，小剂量左西孟旦能够提高老年脓毒症患者的心功能，缩短住ICU时间，但对病死率无显著影响。一项Meta分析[22]发现，左西孟旦能够改善脓毒症和脓毒性休克患者的心功能和组织灌注，然而不能降低病死率。

对于脓毒性心肌病患者而言，左西孟旦能够增强心脏收缩和舒张，使冠状动脉及全身血管舒张，进而改善组织器官灌注和血流动力学，此外，左西孟旦还具有抑制炎症因子释放、抗凋亡及抗氧化等作用[23]。本次Meta分析发现，左西孟旦组患者的病死率较多巴酚丁胺组显著降低，然而因纳入研究的质量和样本量均有限，这一结论的可靠性存疑。左西孟旦在脓毒性心肌病治疗中的价值尚存在争议，未来需要更多高质量的研究对其进行验证。笔者所在单位正在组织开展左西孟旦治疗成人脓毒性休克的随机对照多中心临床研究，以期为左西孟旦的临床应用增添循证医学依据。

2021国际脓毒症和脓毒性休克管理指南指出，对脓毒症休克伴心功能不全的患者，在充分的补液及血管活性药物升压的情况下灌注仍持续不足时，不推荐应用左西孟旦(弱推荐，低证据质量)[4]。笔者对此推荐意见存在疑问，并对近年发表的关于左西孟旦和多巴酚丁胺用于脓毒性心肌病患者的RCT进行荟萃分析，此次分析结果显示，与多巴酚丁胺比较，左西孟旦能够降低脓毒性心肌病患者的病死率，增加LVEF，降低cTnI和血Lac。对此结果本研究进行分析如下，一方面，2021国际脓毒症和脓毒性休克管理指南提出此推荐意见的依据大多为英文研究，可能存在偏倚；另一方面，本次Meta分析纳入的研究多为中文研究，且均为单中心研究，大部分研究样本量较小。随着重症医学学科的发展与进步，重症医学科学研究也随之突飞猛进，然而国内大规模临床研究还不多，重症医学应认清自身的优势与不足，理清未来发展思路，在临床和教学进步的同时，努力推动科学研究的进步，强调科研创新并且更加规范地开展科学研究，努力完成高质量的研究。

本研究的局限性：首先，本次 Meta 分析纳入的大部分研究样本量不大，或许存在偏倚进而影响结论的外推性。其次，脓毒性心肌病的定义、诊断目前缺乏统一的标准，可能存在临床异质性，本研究将研究对象限定为符合国际指南对脓毒症或脓毒性休克的定义标准且心脏超声检查提示LVEF≤50%以减少偏倚。然而，LVEF的测量受前负荷、心率的客观影响及超声操作者操作的主观影响，也可能会导致偏倚的产生。

综上所述，现有证据表明，与多巴酚丁胺比较，左西孟旦能降低脓毒性心肌病患者的病死率，增加LVEF，降低cTnI和血Lac，但不能缩短ICU住院时间。尽管如此，鉴于本次 Meta 分析纳入的研究整体质量不高，样本数不足，所得结论指导临床实践的意义有限，需谨慎解读和应用，关于脓毒性心肌病及左西孟旦在其治疗方面的价值，期待将来开展更多优质的研究对其进行探索。