不同剂量糜蛋白酶雾化吸入联合氨溴索对慢性阻塞性肺疾病患者SIRT-1、SDF-1、FABP4水平的影响*

李 娜,方庆娟,李 燕,李有香,王 珅

张家口市第一医院：1.检验科；2.呼吸内科;3.呼吸二科;4.神经内科，河北张家口 075041

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续气流受阻为特征的疾病，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭等常见慢性疾病，随着大气污染和吸烟人数的增加，COPD的成人患病率、致残率和病死率较高，严重情况下，会对患者生活和工作造成影响，甚至对患者的健康造成严重威胁[1-3]。临床研究显示，氨溴索为临床上常见的祛痰药物，可促进痰液的排除，减少黏液在呼吸道的滞留，使呼吸道顺畅，缓解呼吸异常[4]。糜蛋白酶是一种蛋白分解酶，从牛胰脏中提取，可使痰液中纤维蛋白和黏蛋白等水解为多肽和氨基酸，使黏稠痰液液化[5]。目前临床上鲜见不同剂量糜蛋白酶雾化吸入联合氨溴索治疗COPD的学术研究，故本研究主要探究不同剂量糜蛋白酶雾化吸入联合氨溴索对COPD患者沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT-1)、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(FABP4)水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年4月至2020年4月本院接诊的162例COPD患者作为研究对象，按照分层抽样法分为对照组和研究组，每组81例。对照组中男41例，女40例；年龄42～79岁，平均(60.33±17.74)岁；病程12～29个月，平均(20.43±8.14)月。研究组中男43例，女38例；年龄41～76岁，平均(58.43±16.69)岁；病程13～26个月，平均(19.48±6.19)月。两组患者上述一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究患者及家属均知情，并签署了知情同意书，且本研究经本院医学伦理委员会批准。

纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013修订版)》[6]中COPD的诊断标准；伴有咳嗽、气短、咳痰或喘息等症状及无发热等感染表现；依从性较好。排除标准：妊娠期或哺乳期女性；对研究药物过敏、药物滥用者；患有其他系统的炎症性疾病者；合并肿瘤、严重肝肾功能不全及免疫抑制状态者；合并肥胖、糖尿病、高脂血症、冠状动脉粥样硬化心脏病等，以及血管性疾病者；不配合研究、资料不完整者。

1.2方法

1.2.1治疗方法 两组患者均给予平喘解痉，静脉抗感染，止咳化痰及保持水、电解质平衡，加强营养支持等常规治疗。对照组在使用氨溴索(长春海悦药业股份有限公司；国药准字H20174064；1 mL/7.5 mg)的基础上联合低剂量糜蛋白酶(上海上药第一生化药业有限公司；国药准字H31022112；每支4 000 U)进行治疗，0.9% 250 mL生理盐水+90 mL氨溴索静脉滴注+4 000 U糜蛋白酶，2次/天；研究组在使用氨溴索的基础上联合高剂量糜蛋白酶进行治疗，0.9% 250 mL生理盐水+90 mL氨溴索静脉滴注+8 000 U糜蛋白酶，2次/天。两组患者均以7 d为1个疗程，持续治疗1个疗程。

1.2.2各项症状消失时间统计 观察和比较两组患者气促、憋喘、肺部湿啰音消失时间。

1.2.3呼吸力学指标评价 采用BicreCP 100多功能呼吸力学检测仪检测流量(VE)、平均气道压(Pm)、平台压(PP)、气道吸气峰压(PIP)水平。

1.2.4氧代谢指标评价 分别于治疗前、治疗7 d后抽取患者清晨空腹静脉血3 mL，离心10 min(3 000 r/min，r=5 cm)，分离上层血清，-80 ℃保存，待用。采用上海玉研科学仪器有限公司的血气分析仪检测氧代谢指标动脉血氧分压(PaO2)、乳酸(Lac)、动脉血氧含量(CaO2)、静脉血氧饱和度(ScvO2)水平。

1.2.5炎症因子与SIRT-1、SDF-1、FABP4水平评价 采用酶联免疫吸附试验检测两组患者白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-4(IL-4)、干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-8(IL-8)、SIRT-1、SDF-1、FABP4水平，分别于治疗前、治疗7 d后抽取患者清晨空腹静脉血3 mL，离心10 min(3 000 r/min，直径为5 cm)，分离上层血清，-80 ℃保存，待用。IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8、SIRT-1、SDF-1、FABP4试剂盒由江西艾博因生物科技有限公司提供，货号为IB-E147。

1.2.6治疗效果统计 根据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013修订版)》[6]将治疗效果分为显效、有效、无效3个标准，其中显效为咳嗽、咳痰、气喘、呼吸困难等症状明显改善后消失，肺内有少量干啰音，对患者的日常工作及生活并未产生影响；有效为咳嗽、咳痰、气喘、呼吸困难等症状部分改善，肺内仍有啰音，对患者的日常工作及生活轻度影响；无效为未达到上述标准，且严重影响患者的日常工作及生活。治疗总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组患者各项症状消失时间比较 研究组气促、憋喘、肺部湿啰音消失时间短于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者各项症状消失时间比较

2.2两组患者呼吸力学指标比较 治疗前两组患者呼吸力学指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者呼吸力学指标均低于治疗前(P<0.05)，且研究组呼吸力学指标低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者呼吸力学指标比较

2.3两组患者氧代谢指标比较 治疗前两组患者氧代谢指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者PaO2、CaO2、ScvO2水平均高于治疗前(P<0.05)，Lac水平低于治疗前(P<0.05)，且研究组PaO2、CaO2、ScvO2水平高于对照组，Lac水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者氧代谢指标比较

2.4两组患者IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8水平比较 治疗前两组患者IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者IL-10、IFN-γ水平均高于治疗前，IL-4、IL-8水平均低于治疗前(P<0.05)，且研究组IL-10、IFN-γ水平均高于对照组，IL-4、IL-8水平均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8水平比较

2.5两组患者SIRT-1、SDF-1、FABP4水平比较 治疗前两组患者SIRT-1、SDF-1、FABP4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者SIRT-1水平均高于治疗前，SDF-1、FABP4水平均低于治疗前(P<0.05)，且研究组SIRT-1水平均高于对照组，SDF-1、FABP4水平均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者SIRT-1、SDF-1、FABP4比较

2.6两组患者治疗效果比较 研究组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者治疗效果比较[n(%)]

2.7两组患者不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨 论

COPD是威胁人类健康的呼吸系统疾病，该病主要特征为肺实质、气道及肺血管慢性持续性炎性反应，其发病因素涉及自主神经系统功能、氧化系统与肺部蛋白酶系统紊乱，导致患者气道壁持续损伤与反复修复，改变气道壁结构，使气道不完全性气流受限，并参与气道重塑发生[7-9]。

糜蛋白酶可使痰中纤维蛋白与黏蛋白水解为多肽或氨基酸，液化痰液，便于咳出，使用糜蛋白酶作雾化可湿润呼吸道黏膜，改善呼吸功能与缺氧症状，临床使用广泛[10]。氨溴索在临床上常被用于稀化黏痰，可促进呼吸道内部黏稠分泌物的排出及减少黏液的滞留，改善呼吸状况[11]。本研究发现，研究组患者临床症状改善情况更明显，患者气促、憋喘、肺部湿啰音消失时间明显短于对照组，提示高剂量糜蛋白酶雾化吸入联合氨溴索可有效减轻患者临床症状，具有良好的治疗效果。

SIRT-1是机体广泛存在的重要抗炎的小分子蛋白类物质，在调节机体炎性反应水平中起重要作用[12]。研究结果表明，SDF-1亦称趋化因子CXCL12，是CXC趋化因子家族中的主要成员之一，主要由骨髓细胞、基质细胞合成分泌，可参与炎性刺激等过程[13-14]。临床研究显示，FABP4可调节炎性反应发生、巨噬细胞功能，且可促进泡沫细胞形成[15]。IL-10是一种具有多向性生物活性的免疫抑制因子，可抑制促炎因子的活性和合成，降低促炎因子水平[11-16]。IL-4对于T细胞、巨噬细胞具有免疫调节作用[17]。IFN-γ水平升高，弹性蛋白的表达与气道限制的严重程度相关[18-19]。IL-8在COPD患者中水平较高，且是COPD的危险因素，可预测COPD发生、发展[20]。本研究结果显示，高剂量糜蛋白酶雾化吸入联合氨溴索可使SIRT-1、SDF-1、FABP4水平趋于正常，机体炎性反应降低，表明SIRT-1、SDF-1、FABP4水平与患者的机体氧化应激反应密切相关，可调控机体的炎性反应，其原因可能为高剂量糜蛋白酶雾化吸入联合氨溴索可抑制肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞增殖，促使细胞死亡，并升高SIRT-1水平，使SDF-1、FABP4水平降低，减少IL-10、IL-4、IFN-γ、IL-8等炎症因子对机体的刺激，抑制炎症因子的释放，使机体炎症因子水平降低，缓解COPD的发展。虽然本研究结果提示高剂量糜蛋白酶雾化吸入联合氨溴索治疗COPD患者有效，但目前临床上鲜见研究分析二者应用效果，且本研究仅分析其对患者临床症状改善时间、炎症因子、SIRT-1、SDF-1、FABP4水平的影响，并未深入分析二者联合治疗该病有效的具体作用机制，因此本研究结果还需后续研究进一步分析验证，以期望造福于更多的患者。

综上所述，本研究结果显示，高剂量糜蛋白酶雾化吸入联合氨溴索对患者临床症状消失时间，呼吸力学、氧代谢指标、机体炎性反应改善情况优于使用低剂量糜蛋白酶雾化吸入联合氨溴索，表明高剂量糜蛋白酶更能使黏稠痰液液化，临床效果更加明显，其机制可能与升高SIRT-1水平，降低SDF-1、FABP4水平相关。