朱砂安神汤加减联合艾司唑仑片治疗原发性失眠的临床疗效及对相关实验室指标的影响

尹沛锋 黎瀚明△ 刘玉华 蔡伟玲

(1.广东省东莞市人民医院全科医学科，广东 东莞 523000；2.广东省东莞市第七人民医院精神科，广东 东莞 523000)

失眠是指睡眠时间和睡眠质量不能达到正常睡眠要求，从而出现疲乏、注意力不集中、情绪不佳等不适感觉，长期失眠不仅影响工作和学习效率，也会影响机体内分泌系统和免疫机制，导致多种器质性疾病发生[1]。研究显示，我国失眠发病率达30%，且随着社会发展，生活节奏加快，失眠发病率日趋上升，成为严重影响人们生活质量的医学和社会问题[2]。现代医学药物治疗可快速消除失眠症状，避免病程迁延，但存在耐药性、依赖性、蓄积作用、戒断反应等弊端，长期应用可能出现头痛、共济失调、胃肠道症状、嗜睡、意识不清、低血压等不良反应[3]。中医学认为，失眠属不寐范畴，脏腑功能紊乱、气血阴阳平衡失调是导致失眠的基本原因[4-5]。原发性失眠指排除躯体疾病、精神障碍、药物滥用等因素后仍存在的失眠症状，是失眠的重要类型。2019年3月至2020年3月，我们应用朱砂安神汤加减联合艾司唑仑片治疗原发性失眠79例，并与单纯应用艾司唑仑片治疗79例对照，观察临床疗效及对相关实验室指标的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《中国成人失眠诊断与治疗指南(2017版)》[6]中原发性失眠的诊断标准。中医辨证分型参照《失眠症中医临床实践指南(WHO/WPO)》[7]中心火亢盛、阴血不足证的辨证标准：心烦不寐，多梦易惊，五心烦热，头晕，耳鸣，腰膝痠软，或有梦遗滑精，心悸健忘，五心烦热，口干少津，舌质红，脉细数。

1.1.2 纳入标准 符合上述西医诊断标准和中医辨证分型标准；年龄18～60岁；性别不限；病程≥3个月；入组前1个月内未服用研究所用药物治疗；意识清楚，认知功能正常；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 妊娠期、哺乳期、备孕期女性；合并心、肝、肾、血液系统等重要脏器功能障碍者；与呼吸相关睡眠障碍、生物节律睡眠障碍等或躯体因素、外界干扰引起的失眠；喜饮咖啡、浓茶等刺激性饮品且不同意在治疗期间暂停者；对本研究所用药物过敏者；正在参加其他研究患者；精神疾病、严重认知功能障碍者；入组前1个月内服用过苯巴比妥类、抗组胺类等可能影响睡眠药物者。

1.1.4 剔除、脱落、终止标准 不符合纳入标准或存在排除标准，误纳入组者；治疗过程中出现严重并发症需终止研究者；治疗过程中出现新发疾病，疾病治疗可能影响疗效判定者；失访患者；患者强烈要求退出研究者。

1.2 一般资料 全部158例均为广东省东莞市人民医院全科医学科门诊原发性失眠患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组79例，男34例，女45例；年龄23～58岁，平均(41.18±11.09)岁；体质量指数(BMI)17.2～28.1，平均22.57±3.49；病程3.82～15.08个月，平均(7.73±3.08)个月。对照组79例，男31例，女48例；年龄23～56岁，平均(40.13±12.37)岁；BMI 16.8～27.5，平均22.14±3.08；病程3.58～13.47个月，平均(7.03±2.87)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组均予睡眠卫生教育，强调睡眠卫生健康习惯的重要性，纠正患者对睡眠的错误认知和行为，同时进行适当体育锻炼。

1.3.1 对照组 予艾司唑仑片(河南太龙药业股份有限公司，国药准字H20063438)2 mg，每日1次睡前30 min口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予朱砂安神汤加减治疗。药物组成：黄连10 g，生地黄20 g，当归15 g，柏子仁15 g，炒酸枣仁20 g，黄芩10 g，阿胶(烊)10 g，朱砂(冲)0.3 g，炙甘草6 g。加减：虚火上扰，头晕、耳鸣加天麻12 g、枸杞子20 g；心烦、焦虑加栀子12 g、连翘10 g、知母12 g；腰膝痠软、遗精加黄精12 g、熟地黄20 g、山茱萸20 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均4周为1个疗程，治疗1个疗程。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组疗效。②检测2组治疗前后血清脑源性神经营养因子(BDNF)、γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)水平，均采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定，试剂盒购自上海佰晔生物科技中心。③观察2组治疗前后匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分[8]变化，PSQI由7项内容组成，每项0～3分，评分越高说明睡眠质量越差。④观察2组治疗前后中医证候评分[9]变化，中医证候包括不寐、多梦、烦热、头晕、耳鸣、腰膝痠软、心悸、口干，每个证候根据严重程度记0～3分，评分越高说明中医证候越严重。

1.5 疗效标准 痊愈：睡眠时间恢复正常或夜间睡眠时间≥6 h，睡眠深沉，醒后精神充沛；显效：睡眠明显好转，睡眠时间增加3 h以上，睡眠深度增加；有效：症状减轻，睡眠时间较前增加不足3 h；无效：失眠无明显改善或反而加重[10]。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后血清BDNF、GABA、5-HT及DA水平比较 2组治疗后BDNF、GABA及5-HT水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，DA水平较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后BDNF、GABA及5-HT水平均高于对照组(P<0.05)，DA水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清BDNF、GABA、5-HT及DA水平比较

2.3 2组治疗前后PSQI评分比较 2组治疗后PSQI各项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后PSQI评分比较 分，

2.4 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

3 讨论

早在马王堆汉墓医书《足臂十一脉灸经》和《阴阳十一脉灸经》中即有“不卧”“不得卧”及“不能卧”等类似失眠记载，《内经》中则多处提到“目不瞑”“不得眠”“不得卧”等论述，说明中医治疗失眠有悠久的历史和丰富的经验。中医学认为，睡眠是人体生理功能之一，由脑神所统，心神所主。心藏神，睡眠是“神”的体现，心所主之“神”对睡眠起主导作用，正常的睡眠有赖于心神的功能正常，心静神安则人能寐。《景岳全书》指出“若阳热内扰，心阳充盛而不入阴分，心火燔灼神明，神明为之躁动不安而不居其室，精神情志则亢奋不宁，使人烦乱，难以安静入睡眠”“真阴精血之不足，阴阳不交，而神有不安其室耳”。《冯氏锦囊秘录》提出“壮年人肾阴强盛，则睡沉熟而长，老年人阴气衰弱，则睡轻微易知”，说明不寐病机与阴气衰弱有关。《医效秘传·不得眠》进一步阐述了失眠病机“夜以阴为主，阴气盛则目闭而安卧，若阴虚为阳所胜，则终夜烦扰而不眠也”，均提示心火亢盛、阴血不足为导致原发性失眠的重要病机。究其原因，此证型多为禀赋不足、房劳过度或久病之人，阴血耗伤而不能上济其心，则心火亢盛。心火亢盛则神志不宁，心烦不寐，心悸健忘，治宜滋阴降火，安神定志。

本研究对源于李东垣《医学发明》的朱砂安神丸方进行加减，方中朱砂镇静安神，生地黄、当归、阿胶滋肝肾，清血热，黄连清心火，黄芩清泻上焦之火，柏子仁、炒酸枣仁宁心安神，炙甘草益气和中，调和药性，防朱砂质重碍胃。全方养阴血，清心火，共奏滋阴降火、安神定志功效，对五志过极，心火上炎，阴血被灼而致的惊悸不寐最为适用。现代药理研究表明，朱砂中的有效成分可明显延长水合氯醛小鼠的睡眠时间[14]。生地黄有效成分梓醇可调节大鼠脑组织BDNF表达，增加BDNF活性，降低实验动物的心理压力和抑郁状态[15]。当归有效成分通过增加BDNF的含量，上调神经生长因子，保护脑神经[16]。柏子仁有效成分柏子仁油和柏子仁皂苷均可不同程度增加实验动物睡眠指数，延长睡眠时间，柏子仁总萜可抑制实验动物自发活动和延长药物诱发的睡眠时间[17]。炒酸枣仁有效成分总皂苷和黄酮类可抑制实验动物中枢兴奋，降低实验动物自主活动，增加睡眠时间和睡眠深度，调节睡眠参数[18]。黄连有效成分小檗碱和黄连碱可增加实验动物中枢去甲肾上腺素和5-HT水平，发挥镇静、催眠作用[19]。分层聚类分析法研究显示，黄芩有效成分对实验动物有一定镇静作用[20]。本研究结果显示，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。

现代医学研究显示，BDNF是参与脑区神经元可塑性神经营养蛋白家族的成员之一，参与大脑神经元可塑性、记忆和睡眠等生理功能，BDNF水平降低可影响酪氨酸激酶受体B(TrkB)信号通路调节神经元再生、凋亡等生理进程，降低情绪和睡眠水平[21]。GABA是广泛存在于中枢神经的抑制性神经递质，具有催眠、镇静和抗焦虑等作用，GABA水平降低可导致谷氨酸(Glu)释放过量，产生兴奋性神经毒性，从而诱发失眠[22]。5-HT是公认的脑内“致眠”因子，对维持慢波睡眠发挥重要作用，而DA主要发挥兴奋和抑制睡眠作用[23]。本研究结果显示，2组治疗后BDNF、GABA及5-HT水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，DA水平较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后BDNF、GABA及5-HT水平均高于对照组(P<0.05)，DA水平低于对照组(P<0.05)。提示朱砂安神汤加减联合艾司唑仑片可改善原发性失眠患者神经因子表达水平，从而发挥改善睡眠的效果。本研究结果还显示，2组治疗后PSQI各项评分及总评分、中医证候各项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)，说明朱砂安神汤加减联合艾司唑仑片可改善原发性失眠患者睡眠质量，减轻症状严重程度，与临床疗效研究结果一致。

综上所述，朱砂安神汤加减联合艾司唑仑片治疗原发性失眠，可改善患者睡眠质量，减轻症状严重程度，其作用机制可能与提高BDNF、GABA、5-HT表达水平，降低DA表达水平有关。