高频重复经颅磁刺激对酒精使用障碍患者饮酒行为和认知功能的疗效

张艳,孙玮,伍力,冯祖辛,曾婷婷,元静,王新,金于雄,孟骏宇,付会佐,杨建中

酒精使用障碍(alcohol use disorder，AUD)是全球最流行的物质使用障碍疾病，全球总人群患病率约为5.1%，尽管男性发病率远超过女性，但男女发病率差距正在逐年缩小。AUD除了诱发多种躯体疾病以外，还会导致认知功能多方面的损害[1]，对患者的日常工作能力造成严重影响。此外，AUD患者常表现为较高的冲动特质,与其成瘾行为具有一定的相关性[2]。AUD患者对酒精的心里依赖，即渴求，是导致患者戒断后复饮的关键因素。酒精所带来的一系列问题，导致了严重的社会负担，具有高疾病负担[3]与高残疾率及高致死率。尽管如此，AUD治疗率却极低。早期关于AUD的长期治疗主要包括药物治疗与行为治疗[4]。然而，药物治疗的疗效有限，且难以做到精准作用于特定脑区以及神经环路。近年来，非侵入性脑刺激，尤其是重复经颅磁刺激(rTMS)治疗逐步成为物质依赖的新型治疗方法。

已有一定数量的研究[5]证实rTMS可降低物质的摄入与渴求水平,减轻戒断症状;还可预防戒断期危险行为[6]。本研究采用rTMS治疗AUD患者，观察对患者认知功能、饮酒及冲动行为的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

选取2020年10月至2021年4月在本院酒与物质依赖科住院患者。纳入标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)酒精使用障碍的诊断标准；②年龄18～65岁男性； ③自愿参与研究，配合随访及观察，依从性好。排除标准：①戒断反应急性期，临床酒精戒断状态评估量表(CIWA-Ar)<4分；②近1个月或目前有脑卒中、颅内感染、脑外伤等急性脑部疾病；③检查明确有颅内肿瘤；④存在或合并精神分裂症、重度抑郁、躁狂发作等精神障碍；⑤既往有明确神经系统疾病史，或有精神疾病家族史；⑥正在或者3个月内有其他药物依赖；⑦存在治疗的禁忌证。所有入组的患者由患者本人或家属知情同意后签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 入组患者按随机数表法分配至rTMS实验组与对照组，实验组接受 rTMS治疗及常规药物治疗14 d，对照组不接受rTMS治疗，仅使用常规药物治疗每日1次，共14 d。rTMS刺激部位为左侧背外侧前额叶皮质(DLPFC)，在右侧手臂测量运动诱发电位(MEP)，RMT值为可产生可检测的MEP的最小TMS强度。刺激强度为RMT值的110%。固定刺激频率为10 Hz，相邻两次刺激间隔20 s，单次治疗脉冲数1 530个。常规药物治疗为复合维生素片、多烯磷脂酰胆碱及地西泮或劳拉西泮。

1.2.2 评估工具 一般情况调查表 由课题组自行设计，包含年龄、受教育程度、每日饮酒量、饮酒年限、饮酒品种。饮酒问卷(ADS)[7]：该量表提供酒精依赖的量化指标，由25个问题组成,计分标准按每题答案顺序分别记为 0、1、2 分,累加各题得分即为酒依赖总分,最低为0分,最高为47分，得分越高则依赖程度越严重。CIWA-Ar[8]：用于评价酒精戒断状态的严重程度，得分越高则戒断状态越严重。可用于临床医生进行酒戒断状态的评估。具有良好的信度和效度。蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[9]：常用于轻度认知功能障碍的评估，且具有较高的敏感性与特异性。总分为30分，量表总计用时10分钟，包括8个认知领域。≥26分为认知功能正常，18～25分为轻度认知功能障碍，10～17分为中度认知功能障碍，<10分为重度认知功能障碍。冲动行为量表(BIS-11)[10]：是评价冲动水平最常用的量表之一，主要包括认知冲动、运动冲动与无计划冲动。条目得分范围是1～5分,但非计划和认知冲动性分量表的条目均为反向条目,即对应的得分范围是5～1分。得分越高,冲动性越强。强制饮酒量表(OCDS)[11]:主要包含4个维度，关于饮酒的思想强迫、饮酒量与饮酒频率、饮酒负面影响与个体对饮酒的自我控制,共8个问题,采用线段方式1 (完全不同意)～7 (完全同意) 级自评,第2、第7问题为反序记分。得分越高,渴求程度越高。

2 结果

2.1 一般资料

纳入对象共99例，其中实验组49例，对照组50例。实验组因提前出院脱落7例，对照组脱落8例，最终有实验组42例，对照组42例被纳入分析。实验组与对照组在年龄、饮酒年限(年)、饮酒量(标准杯)、教育程度(年)、婚姻状况(稳定婚姻与不稳定婚姻，其中稳定婚姻包括未婚、已婚和丧偶，不稳定婚姻包括未婚同居、离婚和分居)、ADS与CIWA-Ar得分差异无统计学意义。见表1。

表1 两组一般资料比较例数)

2.2 两组治疗前后MoCA评分比较

治疗前两组MoCA评分差异无统计学意义(P=0.548)。治疗后实验组明显高于对照组(t=2.660，P=0.009)；且两组治疗后MoCA评分均明显高于治疗前(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗前后MoCA评分比较

2.3 两组治疗前后BIS-11评分比较

治疗前两组的总分差异无统计学意义(t=-1.487,P=0.141)。治疗后实验组的BIS总分(t=20.418,P<0.01)、认知冲动(t=23.412,P<0.01)和无计划冲动水平(t=19.390,P<0.05)较治疗前显著下降。对照组治疗后BIS总分(t=6.327,P<0.001)和无计划冲动水平(t=24.954,P<0.001)较治疗前显著下降。治疗后实验组总分、认知冲动及无计划冲动显著低于对照组。见表3。

表3 治疗前后BIS冲动量表总分与各子项目比较

2.4 治疗前后OCDS评分比较

两组治疗前总分差异无统计学意义,(t=-0.227,P=0.821)；实验组(t=18.164,P<0.05)与对照组OCDS总分(t=15.134,P<0.001)在治疗后均显著下降，两组间OCDS总分差异有统计学意义(t=-2.162,P=0.034)。见表4。

表4 两组治疗前后OCDS评分比较

3 讨论

长期慢性饮酒除了会造成躯体和心理依赖以外，还会引起严重的躯体和精神心理障碍，对患者的生活质量造成严重影响。慢性过量饮酒可导致轻度至中度认知障碍，特别是在注意力、执行功能、记忆、视觉空间和运动技能以及元认知能力方面[12-13]。长期酗酒导致的多种神经系统疾病，如维尼克脑病或科萨科夫综合征，遗忘综合征等，进一步加重AUD患者认知功能的下降[14]。

rTMS是基于电磁感应原理，即短暂的聚焦电磁脉冲，以穿透颅骨刺激目标脑区域。TMS脉冲在特定的频率下，以不同的重复刺激序列，可达到对大脑皮质神经细胞兴奋性的调控[15]。皮质的兴奋性变化对突触可塑性也具有短暂性刺激，因而能够提高皮质的任务处理能力，在一定程度上改善包括执行功能、工作记忆在内的认知功能[16-17]。

Ekhtiari等[18]采用10 Hz、110%RMT强度作用于左侧DLPFC，治疗两周后发现情景记忆显著改善，且疗效持续在1个月以上。本研究中实验组MoCA得分在治疗后较治疗前及对照组显著的提高，说明高频rTMS可改善AUD患者的认知功能。

大量研究[19-20]证实酒精的使用，包括社交饮酒、酒精滥用，与AUD的冲动水平具有显著关系。在本研究中，经rTMS治疗后患者BIS得分总分有明显下降，认知冲动与无计划冲动评分下降，但运动冲动水平治疗前后差异无统计学意义。可能因为冲动的不同亚分类具有脑区敏感性。运动冲动中停止冲动主要与右额下回和额中回、前扣带回、辅助前运动区、右顶叶下叶与左颞中皮质相关[21]。在本研究中，刺激部位选择左侧DLPFC，可能对运动冲动的改善效果欠佳，而对其他冲动改善效果较好。

高渴求水平是物质使用障碍复发的一个重要风险因素；更高的渴求水平与高复发率相关[22-23]。有研究[24-25]证实，在物质使用障碍中，DLPFC和前扣带皮质功能减退，这可能是认知和行为控制减退的基础，以及酒精使用中复饮的高倾向原因。另外，DLPFC激活受阻导致冲动行为比例增加[26]。长期使用物质者前额叶及其相关区域的灰质密度降低(突触丢失)，这些变化被认为是成瘾者判断和自控能力下降的基础[27]，进而表现出对物质的渴求。本研究实验组使用rTMS刺激左侧DLPFC，联合药物治疗后显著降低了OCDS得分，饮酒渴求水平下降。与既往研究[28]结果一致。

本研究存在如下缺陷：样本量少，代表性不足；大多研究对象的饮酒年限较长，在调查饮酒情况时可能存在回忆偏移；且量表评价具有极大主观性，且认知量表的前后评价可能存在患者自身关于量表内容的学习与记忆，未来可采用难度更高的线索反应性来评估患者的冲动渴求水平。

综上，经高频rTMS刺激左侧DLPFC联合药物治疗,在降低AUD患者饮酒渴求、提高认知与降低冲动水平效果要优于单纯药物治疗。