门诊抑郁症患者抗抑郁药治疗现状及相关因素的多中心研究

刘珊珊，朱雪泉，丰雷，冯媛，房萌，肖乐

抑郁症是一种很常见的精神疾病，已日益成为严重的公共卫生问题；导致患者学习、工作能力下降，严重影响其心理社会功能并降低生活质量。在2008年，世界卫生组织(WHO)将抑郁症列为全球疾病负担的第三大原因，并预测在2030年居于首位[1]。抑郁症的治疗策略包括药物治疗、心理治疗、物理治疗(重复经颅磁刺激、无抽搐电休克治疗、深部脑刺激等)以及其他非传统疗法(如运动、光照疗法)；但目前仍以药物治疗为主[2]；抗抑郁药单一使用原则被各国专家和指南所推荐。我国抑郁障碍防治指南也建议尽可能单一用药，当足量、足疗程和换药治疗无效时，可以考虑两种作用机制不同的抗抑郁药联合使用。然而，美国心理健康研究所的抑郁症序贯治疗研究[3-4]显示，少于50%的抑郁症患者通过首次服用抗抑郁药症状得以缓解。事实上，临床抗抑郁药联合治疗越来越受到关注，报道[2,5]显示抗抑郁药联合治疗可以增加疗效，尤其是对于难治性抑郁症。Carpenter及Lam等[6-7]研究均发现对于抗抑郁药单药治疗无效的抑郁症患者，抗抑郁药联合治疗后有效率显著增加。经首都医科大学附属北京安定医院医学伦理委员会批准，本研究调查我国抑郁症患者抗抑郁药治疗的现状，并进行相关因素分析。

1 对象和方法

1.1 对象

本研究开展于2014年9月至2015年7月。研究对象来源于国内精神科专科医院(首都医科大学附属北京安定医院、北京回龙观医院、上海市精神卫生中心、南京医科大学附属脑科医院、深圳市康宁医院、广东省精神卫生中心)和综合医院(同济大学同济医院、首都医科大学附属北京朝阳医院、哈尔滨医科大学附属第一医院、河北医科大学第一医院、西安交通大学第一附属医院)心理科的门诊患者。入组标准：①年龄>18岁；②文化程度为小学及以上；③由至少两名主治或以上级别的医师根据《国际疾病分类》第10版(ICD-10)诊断标准诊断为抑郁发作或复发性抑郁障碍；④此次抑郁发作中，主要治疗方法是抗抑郁药，且治疗时间8～12周，累积中断治疗≤14 d；⑤患者自知力完整，自愿参加调查并签署知情同意书。排除标准：①伴有精神病性症状；②物质滥用、精神发育迟滞或合并严重器质性疾病；③既往诊断双相障碍、 精神分裂症、分裂情感性障碍及其他疾病伴发的精神障碍者。

1.2 方法

1.2.2 量表评估 各个中心由完成研究方案培训的医师使用规定的指导语，指导入组者进行量表的自我评估。①抑郁症状快速评定量表(QIDS-SR16)[8]：美国Rush等根据美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)中抑郁发作诊断标准的每个症状群制订，用于评估抑郁症状的严重程度；该量表已通过中国人群的信效度检验[9]，得分越高提示抑郁症状越严重。②患者健康问卷躯体症状群量表(PHQ-15)：也是基于DSM-IV而制定的自我报告调查表，用于评定患者近1个月的躯体化症状的严重程度，经验证中文版PHQ-15具有很好的信效度[10]；评分越高代表躯体症状越严重。③Sheehan失能量表(SDS)[11]：主要用于测量过去1周抑郁症状对个人在工作/学校、社交和家庭生活中的表现所造成的影响，并且在中国人群中具有很好的可靠性和有效性[12]；患者使用视觉模拟评估方法测量抑郁症状对每一条目造成的影响程度，得分越高表明功能损害越明显。

1.2.3 统计学方法 采用SAS 9.4 软件进行统计分析。计数资料采用例数(百分比)表示，计数资料之间的比较使用卡方检验。连续性变量以中位数(四分位数)[M(q25,q75)]表示，符合正态分布的连续变量的比较采用独立样本t检验。采用多变量Logistic回归模型分析抗抑郁药联合治疗的相关因素。P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组者基本情况

人口学资料：共纳入符合要求的患者1 503例，其中730例患者来自精神专科医院，773例患者来自综合医院。受教育年限：459例(30.5%)≤9年，672例(44.7%)10～15年，372例(24.8%)>15年。抗抑郁药类型：1 003例(66.73%)服用选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)，包括艾司西酞普兰(29.21%)、舍曲林(15.04%)、帕罗西汀(10.11%)、氟西汀(6.19%)、西酞普兰(6.19%)；612例(40.72%)服用5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，包括文拉法辛(27.74%)、度洛西汀(12.97%)；195例(12.97%)服用去甲肾上腺素和特定5-HT再摄取抑制剂，如米氮平；19例(1.26%)服用5-HT拮抗和再摄取抑制剂(SARI)，如曲唑酮。单药组1 219例,联合组284例;最常见的用药组合为文拉法辛和米氮平(8.8%)、艾司西酞普兰和米氮平(8.5%)。抗抑郁药联合治疗信息见图1。

图1 抗抑郁药联合治疗组中抗抑郁药联用情况

2.2 单药组和联合组情况比较

两组在就诊医院类型、共病躯体疾病、精神疾病家族史、PHQ-15及SDS得分、急性期换药率比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 两组人口学及临床资料比较[M(q25,q75)/例数，%]

2.3 影响抗抑郁药联合治疗的相关因素

以单药组和联合组作为因变量，就诊医院类型、共病躯体疾病、精神疾病家族史、PHQ-15得分、SDS得分、急性期更换抗抑郁药作为自变量的逐步多因素Logistic回归分析显示，就诊于综合医院、伴躯体疾病、PHQ-15<6分及急性期换药是抗抑郁药联合治疗的相关因素。见表2。

表2 抗抑郁药联合治疗相关因素的多变量Logistic回归模型

3 讨论

本研究是一项全国多中心调查，涉及多个城市精神专科门诊及综合医院精神心理科门诊，样本有一定的临床代表性，探讨抑郁症患者抗抑郁药使用类型及联合治疗现状。在本研究中抗抑郁药单药治疗比例高达81.1%；与司天梅等[13]报道的结果(86.4%)接近，符合我国抑郁障碍防治指南推荐的单一用药原则。从药物类型考虑，更新后的加拿大情绪和焦虑治疗网络指南建议将大多数第二代抗抑郁药作为中度或重度抑郁症患者的一线治疗药物[14]，与指南一致。本研究纳入的患者绝大多数均服用第二代抗抑郁药，SSRIs占比最高，提示新型抗抑郁药凭借良好的安全性和耐受性优势，目前已逐渐被医患接受。

本研究结果显示使用频次较多的有艾司西酞普兰(29.21%)、文拉法辛(27.74%)及舍曲林(15.04%)。尽管在很多临床实验中，不少抗抑郁药显示出非常相似的疗效[15-16]，但也存在一些差异[17-18]，这可能与抑郁症的高度异质性有关，也是造成药物选择倾向性的原因之一。与其他抗抑郁药相比，文拉法辛显示出最大抗抑郁疗效并得到最多证据支持，在缓解焦虑、躯体化症状等方面疗效也很显著[19]。除外临床疗效，临床用药选择也会考虑到患者的耐受性、可接受性及药物的安全性等因素。发表在柳叶刀的一项关于12种新型抗抑郁药疗效的荟萃分析显示艾司西酞普兰和舍曲林的使用率最高，艾司西酞普兰起效快、症状改善明显，舍曲林在患者获益、可接受性和服药成本之间获得了最佳平衡[20]。此外，本研究中抗抑郁药联合治疗较多的是文拉法辛联合米氮平(8.8%)及艾司西酞普兰联合米氮平(8.5%)。米氮平具有双重作用机制，在失眠、焦虑、食欲减退等方面有其独特优势，避免了5-HT2受体兴奋导致的焦虑和激越，也较少引起胃肠道症状[21]，故米氮平被美国精神病学学会(APA)指南推荐为联合策略选择之一，尤其是联用SSRIs或SNRIs[22]。

本研究结果表明，就诊于综合医院、伴躯体疾病、PHQ-15<6、急性期换药是门诊抑郁症患者采用抗抑郁药联合治疗的因素。其中，相对于精神专科医院，综合医院心理科门诊力量相对薄弱，甚至部分医生为非精神专科背景出身，接受的专业训练较少，加上门诊患者的症状很多不典型，如食欲增加、睡眠障碍、体质量增加等，医生对抑郁障碍的症状特点识别及规范化治疗能力偏低。此外，本研究发现，单药治疗组中34.2%的患者属于首次抑郁发作，而联合治疗组中这一比例达36.6%，然而，对首次发作的患者采用抗抑郁药联合治疗的策略并不被抑郁障碍防治指南提倡，至今也没有明确证据表明联合用药比单一用药更有效[23]。提示我们应加强综合医院心理科医生专业知识和技能的培训，增加与精神专科医院的沟通交流，设置联络会诊平台，强调规范化治疗的重要性。

抑郁症共病躯体疾病很常见，国外已有文章报道抑郁症中约65%～71%的患者至少共病一种躯体疾病[24]，反之，很多种躯体疾病与抑郁症的发生也有明显的相关性[25]。相对于不伴躯体疾病的抑郁症来说，共病躯体疾病的患者临床症状更加复杂，增加了抑郁症的治疗难度[26]。除外共病躯体疾病因素，抑郁症也常见躯体化症状，如疼痛、疲劳、缺乏活力等。患者通常在反复躯体检查结果阴性的基础上仍觉各种不适，甚至在抑郁情绪消失后其躯体症状仍可能会持续[27]。我们发现有躯体化症状的患者更少联合使用抗抑郁药，原因可能是以躯体化症状为主的抑郁症患者焦虑突出，对躯体症状敏感，对治疗及预后期待较高。也有研究提示躯体化症状与抑郁的严重程度密切相关[28]，在临床实践中医生倾向于采用联合治疗等更为积极的治疗策略。

此外，临床治愈为抑郁症急性期的治疗目标，对于急性期换药的患者，治疗中未达到临床治愈很容易导致抑郁症复燃与复发。鉴于抗抑郁药具有延迟起效的特点[29]，过早换药可能会失去原有抗抑郁药的疗效，或不能正确评判药物效果，导致抗抑郁药联合治疗风险增加。

本研究也有一定的局限性。虽然本研究是多城市多中心调查，样本有一定的临床代表性，但由于经济水平、文化层次不同，仍不能代表全国。此外，尽管严格按照标准指导患者进行症状的自我评估，但也不能保证患者在评估时做到与事实完全相符。最后，本研究只是对患者某阶段的用药情况进行调查，因药物的选择会受到很多因素的影响，难以对具体的用药情况进行客观性评价。未来考虑进一步优化，并对患者进行随访，探讨应用不同抗抑郁治疗策略的结局。总之，本研究表明在临床实践中，中国医生遵循了抗抑郁药单药治疗的指南建议，但不同抗抑郁药联合治疗对于部分患者来说也可能是有效选择，尽管其有效性及安全性仍有待更多的数据支持。本文仅从多中心角度调查了我国抗抑郁药联合治疗情况及相关因素，希望为以后抗抑郁联合治疗研究提供有价值的数据，帮助患者从抗抑郁治疗中有更多获益。