左甲状腺素钠片联合生物免疫疗法治疗甲状腺乳头状癌患者的效果及对炎症因子的影响

【摘要】 目的：探討甲状腺乳头状癌患者联合应用左甲状腺素钠片和生物免疫疗法治疗的效果及对炎症因子水平的影响。方法：选取2017年5月-2019年5月大石桥市中心医院收治的164例确诊为甲状腺乳头状癌患者，均给予手术治疗，术后按照随机数字表法将其分为对照组和研究组，每组82例。对照组应用左甲状腺素钠片治疗，研究组在对照组基础上应用生物免疫疗法。比较两组的生活质量评分、转移率、死亡率、炎症因子水平[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）]和免疫功能（Th17/Treg、CD4+ Th17、CD4+CD+25 Treg）。结果：治疗后，两组TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组死亡率、转移率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组物质生活、躯体功能、社会功能、心理功能评分均高于治疗前，且研究组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于治疗前，CD4+ Th17水平均低于治疗前，且研究组Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于对照组，CD4+ Th17水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：相较于单独应用左甲状腺素钠片，甲状腺乳头状癌术后患者联合应用左甲状腺素钠片+生物免疫疗法治疗效果更佳，可以有效降低患者的死亡率和转移率，降低炎症因子水平的同时可以改善患者的免疫功能，提高其生活质量，值得推广和应用。

【关键词】 甲状腺乳头状癌 左甲状腺素钠片 生物免疫疗法 炎症因子

Effect of Levothyroxine Sodium Tablets Combined with Biological Immunotherapy in the Treatment of Patients with Papillary Thyroid Carcinoma and Its Influence on the Levels of Inflammatory Factors/YIN Jun. //Medical Innovation of China， 2022， 19（12）： 0-039

[Abstract] Objective： To explore the effect of Levothyroxine Sodium Tablets combined with biological immunotherapy in the treatment of patients with papillary thyroid carcinoma and its influence on the level of inflammatory factors. Method： A total of 164 patients diagnosed with papillary thyroid carcinoma in Dashiqiao Central Hospital from May 2017 to May 2019 were selected， all patients received surgical treatment and they were divided into control group and study group according to random number table method after surgery， 82 cases in each group. The control group was treated with Levothyroxine Sodium Tablets， and the study group was treated with biological immunotherapy on the basis of the control group. Quality of life score， metastasis rate， mortality， inflammatory factor levels [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-1 （IL-1）， interleukin-6 （IL-6）] and immune function （Th17/Treg， CD4+ Th17， CD4+CD+25 Treg） were compared between the two groups. Result： After treatment， the levels of TNF-α， IL-1 and IL-6 in both groups were lower than those before treatment， those in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The mortality and metastasis rates in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the scores of material life， physical function， social function and psychological function in both groups were higher than those before treatment， and those in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of Th17/Treg and CD4+CD+25 Treg in both groups were higher than those before treatment， and the levels of CD4+ Th17 in both groups were lower than those before treatment， the levels of Th17/Treg and CD4+CD+25 Treg in the study group were higher than those in the control group， and the levels of CD4+ Th17 in the study group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with the single application of Levothyroxine Sodium Tablets， postoperative patients with thyroid papillary carcinoma combined use of Levothyroxine Sodium Tablets + biological immunotherapy treatment effect is better， can effectively reduce the mortality in patients with metastasis and lower levels of inflammatory markers at the same time can improve the patient’s immune function， improve the quality of life， is worth popularization and application.

[Key words] Papillary thyroid carcinoma Levothyroxine Sodium Tablets Biological immunotherapy Inflammatory factors

First-author’s address： Dashiqiao Central Hospital， Liaoning Province， Dashiqiao 115100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.12.009

甲状腺乳头状癌（PTC）具有较低的恶性程度，且无传染性，主要起源于滤泡细胞，是一种常见的甲状腺癌，患者预后较好。通常女性PTC患者占比高于男性，主要表现为甲状腺内肿块，大部分患者没有明显的疾病症状，多在体检时发现，部分患者的首发表现为远处转移或淋巴结肿大[1]。近几年，PTC的发病率越来越高，且其容易受到环境、遗传和激素的影响发病，例如放射物性物质、碘缺乏等，同时桥本氏甲状腺炎也会导致疾病发展[2]。目前针对此类患者主要的治疗手段仍为手术治疗，但此病病灶容易复发、转移，且病死率高，虽然手术有一定的治疗效果，但仍有患者因肿瘤的转移死亡[3]。PTC术后患者常通过促甲状腺激素抑制疗法对促甲状腺激素水平进行控制，使其处于正常范围，可以有效抑制疾病的复发及癌细胞的转移[4]。左甲状腺素钠片（优甲乐）是常用的抑制促甲状腺激素的药物，但会影响患者的生理活动，提高患者发生骨质疏松的概率。近几年生物免疫疗法发展迅速，已成为临床中常用的一种辅助手段，DC-CIK生物免疫疗法在改善PTC术后患者预后方面意义重大[5]。本文主要探讨PTC术后患者应用左甲状腺素钠片联合生物免疫疗法治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月-2019年5月大石桥市中心医院收治的164例确诊为PTC的患者，均给予甲状腺全切术治疗。纳入标准：（1）明确诊断为PTC[6];（2）依从性好;（3）研究前两个月未应用过免疫制剂或抗菌药物。排除标准：（1）对本研究所用药物有禁忌;（2）存在严重的精神障碍;（3）合并感染疾病或免疫系统疾病;（4）心肾等重要器官存在严重疾患;（5）存在血液系统疾病[7]。按照随机数字表法将患者分为对照组和研究组，每组82例。本研究已获得伦理会准许，患者均签订知情同意书。

1.2 方法 患者入院后依据患者的实际情况给予甲状腺全切术，术中均严格依据相关操作进行。术后对照组应用左甲状腺素钠片（商品名：优甲乐，生产厂家：深圳市中联制药有限公司，批准文号：国药准字：H20010008，规格：25 μg），口服用药，初始剂量25 μg/d，2～4周之后逐渐提高剂量，直到200 μg/d，4 d为1个疗程，患者均治疗24 d观察效果。研究组在对照组基础上应用生物免疫疗法，抽取患者的静脉血3 mL，进行细胞分离液的制备，依次加入1 000 U/L的粒细胞单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）、500 U/L的白细胞介素-4（IL-4）、500 U/mL的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。将淋巴细胞分离后加入1 000 U/L的重组人干扰素（IFN-γ）及AB型人血清PMI-1640培养液（有10%的AB型人血清）进行孵育，24 h后依据相关要求定期更换培养液，培养到第7天后依据1︰5的比例混合DC细胞和CIK细胞，制备DC-CIK细胞混悬液，之后回输到患者体内，剂量为5×10个/L，1疗程4次，间隔2天治疗一次，共治疗3个疗程观察效果。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比較两组白细胞介素-6（IL-6）、TNF-α、白细胞介素-1（IL-1）水平，通过ELISA法进行测定。（2）术后随访半年，观察两组的死亡率及转移率。转移：术后患者定期复查监测肿瘤动向，并进行甲状腺的彩超和颈部的淋巴结彩超确认，如果患者存在颈部淋巴结肿大或其他部位淋巴结肿大情况即代表转移。（3）比较两组生活质量。通过自制的生活质量量表进行评估，包含四个维度，即心理功能、物质生活、社会功能和躯体功能，每个维度均为百分制，分数越高生活质量越好。（4）比较两组的免疫功能，包括Th17/Treg、CD4+ Th17、CD4+CD+25 Treg，采用Beckm Epics流式细胞仪测定（生产厂家：美国贝克曼公司）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组病程1～5年，平均（3.15±1.09）年;年龄18～41岁，平均（35.41±1.35）岁;女39例，男43例。研究组病程1～5年，平均（3.06±1.11）年;年龄18～41岁，平均（35.17±1.40）岁;女47例，男35例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组炎症因子水平比较 治疗前，两组TNF-α、IL-1、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组死亡、转移情况比较 研究组死亡率、转移率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组生活质量评分比较 治疗前，两组物质生活、躯体功能、社会功能、心理功能评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组物质生活、躯体功能、社会功能、心理功能评分均高于治疗前，且研究组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组免疫功能比较 治疗前，两组Th17/Treg、CD4+ Th17、CD4+CD+25 Treg水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于治疗前，CD4+ Th17水平均低于治疗前，且研究组Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于对照组，CD4+ Th17水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

甲状腺是较为重要的一个内分泌腺，具有调节蛋白质、糖和脂肪代谢的作用，在全身的各个系统中均有参与，有维持机体生理功能的作用。PCT其是一种常见的甲状腺肿瘤[8]。导致甲状腺乳头状癌发生的原因较多，例如环境因素、放射线、碘缺乏、遗传、激素等[9]。虽然疾病恶性程度低，进展速度慢，但仍存在根治难、死亡率高的情况[10]。

目前针对此类患者临床多给予手术治疗，最基本的就是通过手术将病变部位彻底切除，可以依据疾病的位置、病变程度给予甲状腺切除术，还可以依据患者的淋巴结转移情况清扫其淋巴结[11]。但临床实践证实，虽然手术治疗后可以有效改善患者的疾病症状，但术后患者的复发率较高，危急其生命，因此术后的药物治疗意义重大[12-13]。有研究提出在PTC术后患者的巩固治疗中，给予甲状腺激素治疗效果较好，但研究证实术后患者仍存在较高的复发率[14]。因此目前临床中研究的重点是选择一种合理可行且有效的方案用于降低PTC术后患者的死亡率[15]。左甲狀腺素钠片在甲状腺缺乏治疗中广泛应用，左甲状腺素钠是其主要成分，具有促进代谢，增加产热，维持正常发育的功效[16]。但长期应用容易导致甲状腺功能亢进，因此在治疗中需要严格控制其药物剂量[17]。

虽然手术治疗是PTC患者常用的一种治疗方案，但其为有创操作，会对患者的神经内分泌反应造成影响，破坏其免疫功能，加重炎症反应，导致不良反应发生，影响其治疗效果和预后[18]。近几年在肿瘤疾病的辅助治疗中，生物免疫疗法广泛应用，且取得了较好的效果[19]。相关研究指出，共同培养的CD、CIK细胞能活化机体中的T细胞群，从而特异性的清除患者机体中的肿瘤细胞[20]。且将生物免疫疗法应用于癌症术后患者的治疗中可以降低机体中的炎症因子水平，有利于预后的改善[21]。

本研究结果显示，治疗后，研究组TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于对照组（P<0.05），表明甲状腺乳头状癌患者术后联合应用左甲状腺素钠片和生物免疫疗法可以有效减少患者的炎症反应，改善患者的预后。本研究结果显示：研究组死亡率、转移率均低于对照组（P<0.05），表明左甲状腺素钠片联合生物免疫疗法可以降低甲状腺乳头状癌术后患者的死亡率、转移率。结果显示：治疗后，研究组Th17/Treg、CD4+CD+25均高于对照组，CD4+Th17低于对照组（P<0.05），表明左甲状腺素钠片和生物免疫疗法的联合应用可以改善甲状腺乳头状癌术后患者的免疫功能，有利于治疗效果的提高，由此可见，DC-CIK生物免疫治疗有利于患者免疫功能的改善。分析原因是，DC细胞和CIK细胞共同培育后对Th17/Treg细胞群有活化作用，可以加速INF-γ以及白细胞介素-2的分泌、表达;另外DC细胞能分泌较多细胞因子，同时可以推动CIK细胞的成熟，以此获得DC-CIK细胞，其杀伤性质活性更强。回输DC-CIK细胞后，CD4+CD+25Terg和Th17/Treg细胞可以特异性的将患者机体中的肿瘤细胞清除，以此推动治疗效果的提高;另外成熟的DC细胞具有一定的调节免疫的作用，有利于患者免疫功能的提高。甲状腺乳头状癌患者存在外周血Th17水平增加的情况，而CD4+增殖缓慢，无法抑制Th17导致的抗免疫反应，会加重病情，CD4+Th17和C-ACT评分有正相关性，而和CD4+CD+25Terg呈负相关性，由此可见两者的功能、分化相互抑制。结果还显示：治疗后，研究组物质生活、躯体功能、社会功能、心理功能评分均高于对照组（P<0.05），表明左甲状腺素钠片和生物免疫疗法的联合应用可以提高患者的生活质量。分析原因是：DC-CIK生物免疫疗法中的CIK细胞有杀伤肿瘤的细胞的作用，且可以通过大量细胞因子和颗粒酶的释放抑制、破解肿瘤细胞[22]。DC和CIK联合应用时，DC会对病原进行识别，并将获得性免疫系统和CIK细胞激活，使其充分发挥其细胞毒性作用，杀伤肿瘤细胞[23]。DC-CIK与左甲状腺素钠片的联合应用可以改善术后甲状腺乳头状癌患者的免疫功能，降低机体中的炎症反应、转移率和死亡率，提高治疗效果，因此有利于预后生活质量的提高。

综上所述，相较于单独应用左甲状腺素钠片，甲状腺乳头状癌术后患者联合应用左甲状腺素钠片+生物免疫疗法治疗效果更佳，可以有效降低患者的死亡率和转移率，降低炎症因子水平的同时可以有效改善患者的免疫功能，提高其生活质量，值得推广和应用。

参考文献

[1]杜静海，陈春悠，郭欣，等.沉默赖氨酸乙酰基转移酶基因对人甲状腺乳头状癌细胞增殖和凋亡的影响[J].吉林大学学报：医学版，2020，46（3）：121-128，252.

[2]王警建，冯海波，罗春海.Slit2对甲状腺乳头状癌生物特性的影响[J].实用癌症杂志，2020，35（4）：525-529.

[3]谢来平，黄定德，郑磊，等.SPECT/CT融合显像鉴别甲状腺癌患者义眼异常摄取131Ⅰ1例[J].中国医学影像技术，2020，36（5）：160-161.

[4]伦语，张健，辛世杰，等.肿瘤浸润淋巴细胞与桥本甲状腺炎对甲状腺乳头状癌临床病理学特征的影响[J].中华普通外科杂志，2019，34（1）：72-73.

[5]沈吉，徐华军，熊伟律.超声引导射频与微波消融治疗甲状腺微小乳头状癌的效果对比[J].中国医药导报，2019，16（7）：137-141，188.

[6]莫海畲，李智贤，黄智，等.超声引导下射频消融治疗甲状腺结节及颈部复发转移性甲状腺癌近期疗效及安全性分析[J].广西医科大学学报，2019，36（9）：34-38.

[7]刘兰侠，刘杜先.甲状腺乳头状癌亚型的临床病理特点及术后复发的影响因素分析[J].药物生物技术，2020，27（5）：74-78.

[8]陈婧，张亚芬，林祥芳，等.中性粒细胞与淋巴细胞比值及甲状腺球蛋白抗体水平与甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的相关性分析[J].安徽医药，2019，23（1）：22-25.

[9]王云龙，王芳，陈芬.微RNA-151-5p对甲状腺乳头状癌TPC-1细胞增殖和转移的影响及其机制[J].中华生物医学工程杂志，2019，25（6）：705-710.

[10]张荣嘉，乔德辉，唐悦，等.长链非编码RNA ITGB-1对甲状腺乳头状癌细胞侵袭，迁徙与增殖能力的影响[J].肿瘤预防与治疗，2020，33（3）：235-241.

[11]王天笑，宋韞韬，徐国辉，等.细针穿刺技术在甲状腺乳头状癌侧颈淋巴转移中的预测价值[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2019，54（1）：23-27.

[12]刘娜香，唐丽娜，沈友洪，等.超声引导下细针抽吸活检联合洗脱液测定甲状腺球蛋白诊断甲状腺乳头状癌侧颈区淋巴结转移[J].中国介入影像与治疗学，2019，25（9）：527-530.

[13]曾杰，罗国贤，黄键宁，等.术前HR-HPV阳性、载量及SCC-Ag阳性对宫颈癌根治术后复发率的影响[J].中国实用妇科与产科杂志，2019，35（11）：59-63.

[14]万百顺，张玲，王效谦，等.肝激酶B1对肝癌细胞增殖、迁移的影响及其与患者术后预后的关系[J].中华实验外科杂志，2019，36（1）：72-74.

[15]李建华，徐鹏飞，邓真，等.甲状腺乳头状癌患者术后外周血循环肿瘤细胞检测及临床意义[J].中华实验外科杂志，2019，36（4）：731-733.

[16]阿力木江，麦麦提依明，玉素甫.中电导钙激活钾离子通道蛋白表达与甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的相关性[J].中华实验外科杂志，2021，38（5）：904-907.

[17]段文冰，张璐璐，刘义刚，等.甲状腺乳头状癌淋巴结转移的风险因素分析[J].临床与实验病理学杂志，2019，35（7）：46-51.

[18]陈燕，钟洁愉，林晓娜，等.FNAC对弥漫硬化型甲状腺乳头状癌的诊断价值[J].中国超声医学杂志，2020，36（4）：362-364.

[19]赵方超，王伟健，刘建明.非小细胞肺癌术后复发转移的风险模型构建及预测能力的验证[J].肿瘤防治研究，2020，47（4）：53-57.

[20]范立，熊园平，刘海涛，等.褪黑素在甲状腺乳头状癌转移中的作用评估[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2019，33（11）：57-61.

[21]吴海涛，燕小飞，赵炳芬.优甲乐、硒酵母片联合海藻玉壶汤加减疗法治疗桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退症的效果分析[J].中华地方病学杂志，2020，39（12）：910-914.

[22]滕雅娟，张燕，谭志敏，等.丹参酮联合优甲乐对桥本甲状腺炎伴甲状腺功能减退患者免疫功能的影响[J].西部中医药，2019，32（3）：102-105.

[23]赵本南，刘大凤，刘亚玲，等.含丙硫异烟胺和对氨基水杨酸方案治疗耐多药结核病患者致甲状腺功能减退症的临床分析[J].中国防痨杂志，2020，42（5）：63-69.

（收稿日期：2021-10-18）

①辽宁省大石桥市中心医院 辽宁 大石桥 115100

通信作者：尹君