肢端肥大症对眼部的影响

马懿辰 肖以钦 陆肇曾

摘 要 肢端肥大症是成年人因体内生长激素分泌过多而引起的一种内分泌代谢疾病，以血浆中生长激素和胰岛素样生长因子-1的水平显著增高为主要血清学标志。由于体内生长激素和胰岛素样生长因子-1的靶器官分布广泛，故肢端肥大症常会导致患者出现多系统功能异常。角膜、脉络膜和视网膜上也存在着生长激素受体。因此，肢端肥大症患者会有多种眼部改变。本文概要介绍肢端肥大症对眼部结构的影响及其与眼科相关疾病的关联。

关键词 肢端肥大症 眼部 生长激素 胰岛素样生长因子-1 光学相干断层扫描

中图分类号：R584.11； R771.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）07-0013-07

引用本文 马懿辰， 肖以钦， 陆肇曾. 肢端肥大症对眼部的影响[J]. 上海医药， 2022， 43（7）： 13-19.

Effects of acromegaly on the eye

MA Yichen， XIAO Yiqin， LU Zhaozeng

（Department of Ophthalmology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Acromegaly is an endocrine and metabolic disease caused by excessive secretion of growth hormone （GH） in adults and its main serological markers are the marked elevation of the levels of GH and insulin-like growth factor-1 （IGF-1） in plasma. Due to the wide distribution of target organs of GH and IGF-1 in the whole body， acromegaly often leads to functional abnormalities of multiple systems. Growth hormone receptors are also present on the cornea， choroid and retina. Therefore， patients with acromegaly have a variety of ocular changes. This article briefly introduces the impact of acromegaly on ocular structure and its association with ophthalmology-related diseases.

KEy wORDS acromegaly； eye； growth hormone； insulin-like growth factor-1； optical coherence tomography

肢端肥大症（acromegaly）是成年人因生长激素分泌过多，导致体内多种激素水平增高，进而引起全身多系统生理功能异常的一种内分泌代谢疾病，其中95%由垂体生长激素腺瘤所致。肢端肥大症以血浆中生长激素和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor， IGF）-1的水平显著增高为主要血清学标志，而血浆中生长激素和IGF-1长期过量会导致机体各系统出现异常改变，并引发并发症[1]。肢端肥大症最常累及心血管系统、呼吸系统、肌骨骼系统和糖脂代谢，还可能与恶性肿瘤的发生有关[2]。肢端肥大症的发病率约为40例/百万人，且以每年新增3 ～ 4例/百万人的速率增高[3]。Dal等[4]的研究显示，丹麦人2010年的肢端肥大症患病率已达85例/百万人，这可能与人们生活方式改变有关，也可能与诊断水平提高而能发现许多过去被漏诊的病例有关。

肢端肥大症导致患者出现并发症和死亡的概率与患者暴露于过量生长激素和IGF-1的时间长短呈正相关性，故对此疾病的早期诊断及治疗很关键。但肢端肥大症起病隐匿，早期诊断困难，往往在患者已出现并发症时才被诊出并开始治疗。有研究表明，约40%的肢端肥大症患者由内科医生或家庭医生诊出，部分患者因视力或视野改变而首诊于眼科[5]。因此，了解肢端肥大症患者的眼部改变，尤其是眼球壁结构的改变，或许可以帮助早期诊出肢端肥大症，從而使患者得到及时治疗，并改善疾病预后，降低患者死亡风险。

1 生长激素和 IGF-1 生物学作用概述

1.1 生长激素和IGF-1

生长激素是一种由垂体前叶分泌的多肽类激素，由191个氨基酸组成，能促进骨骼、脏器和全身的生长，促进蛋白质合成，影响脂肪和矿物质代谢，在人体生长发育中起着关键性作用。生长激素以脉冲的方式释放，且主要在夜间分泌，其分泌直接受到下丘脑所分泌的生长激素释放激素和生长激素释放抑制因子的调节，同时下游激素的负反馈也会调节生长激素的分泌。

IGF是一类具有促生长作用的多肽类物质，其分泌细胞广泛分布于人体肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中。IGF有IGF-1和IGF-2两种，其中IGF-1的分泌更依赖于生长激素，促生长作用也更强，是人儿童期的重要促生长因子。人体各组织中合成的IGF-1多以自分泌或旁分泌的方式发挥促生长作用，而肝脏合成的IGF-1则进入血循环，以内分泌方式作用于靶细胞。人体内IGF-1的水平受生长激素的调节，而IGF-1对生长激素的分泌亦具有负反馈调节作用。

早在数十年前，Green等[6]就提出了生长激素的“双重效应”理论，即生长激素促进生长有两条途径：①生长激素激活生长激素受体，刺激IGF-1的合成和分泌，然后IGF-1作用于靶细胞，发挥生长激素的某些生理学功能；②生长激素直接或间接（通过IGF-1）作用于各种组织细胞。

1.2 生长激素受体和IGF-1受体的信号转导途径及其在眼部的分布

生长激素以与生长激素结合蛋白结合的形态在血液中循环，其会与位于靶细胞表面的生长激素受体发生相互作用。生长激素受体广泛表达于人肝脏、脂肪组织、心脏、肾脏、肠、肺、胰腺、软骨和骨骼肌中，与生长激素结合后会刺激IGF-1的合成和分泌。IGF-1是生长激素促进生长作用的主要中介因子，其以与IGF结合蛋白-3结合的形态在血液中循环，通过与特定受体结合而发挥自己的生理学功能[7]。

1.2.1 生长激素受体和IGF-1受体的信号转导途径

已知生长激素受体介导3种信号转导途径[8]：①Janus激酶2途径。生长激素受体与生长激素结合后会诱导Janus激酶2中的酪氨酸残基发生磷酸化，进而激活下游信号并进一步激活丝裂原活化的蛋白激酶，最终调节多种基因的表达。②蛋白激酶C途径。生长激素受体与生长激素结合后会激活磷脂酶C，后者作用于二磷酸磷脂酰肌醇，产生三磷酸肌醇和二酰基甘油，导致细胞内Ca2+增加，蛋白激酶C活化，而蛋白激酶C可调节细胞的代谢活动。③胰岛素受体底物途径。

IGF-1与其受体结合后通过两条途径进行信号转导[9]：启动磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信号转导途径和激活膜受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径，最终产生细胞凋亡抑制和细胞增殖促进作用。

1.2.2 生长激素受体和IGF-1受体在眼部的分布

Pérez-Ibave等[10]在角膜、脉络膜和视网膜上发现了生长激素受体，并在体外研究中证实，生长激素能够促进角膜上皮细胞的迁移，且可能参与角膜上皮细胞的增殖和角膜上皮的创伤修复。Harvey等[11]通过免疫荧光分析证实，生长激素受体相关反应会出现于视网膜中所有类型的细胞中，其中以出现于视杆细胞和视锥细胞的比例更大，且生长激素可通过血视网膜屏障，对视神经有一定的保护作用。基于这些发现，推测生长激素具有视网膜组织神经保护作用和角膜上皮细胞迁移、增殖促进作用，并可能参与了成纤维细胞和上皮细胞主导的角膜伤口愈合和细胞再生过程[10]。

Lambooij等[12]发现，IGF-1受体在角膜和晶状体上皮各层均有表达，在睫状体色素上皮、虹膜色素上皮层和内皮细胞中也有表达，在视网膜的神经节细胞、内核层、外核层、外界膜和视网膜色素上皮层中有更高表达，在脉络膜内皮细胞及其血管中亦有表达。此外，在巩膜组织中也检测出了IGF-1受体基因[13]。

2 肢端肥大症对眼部结构和眼压的影响

2.1 对角膜的影响

2.1.1 角膜的结构和功能

角膜是眼球壁外层的重要结构之一，具有保护眼睛内容物和提供眼睛约2/3屈光力的双重功能[14]。角膜的结构由外到内分为5层，分别为上皮层、前弹力层、基质层、后弹力层和内皮层，目前认为上皮层和后弹力层可再生，其余3层不能再生。上皮层中的上皮细胞以紧密连接的方式抵御外界的刺激和病原微生物的侵入，并能通过其基底膜分裂细胞的分化和成熟而得到不断更新，故受损后可再生。上皮层后方由前弹力层和基质层支撑，并协助维持角膜基质的脱水。基质层占角膜厚度的90%，其起着角膜支撑作用并维持角膜的透明性，同时协助眼部免疫。后角膜由后弹力层和内皮层组成，它们通过紧密连接和内皮泵维持角膜基质的脱水。内皮层作为角膜结构中的最内层，在维持角膜的透明性方面起着重要作用。人角膜内皮细胞为六角形细胞且不可再生，一旦受损只能通过增大细胞体积和移行来代偿。当六角形细胞数量<400 ～ 600个/mm2这一阈值时，角膜的正常生理功能就会受到影响[15]。角膜内皮可将角膜基质中的水分输送到房水中，维持角膜基质处于约70%的脱水状态。当角膜内皮功能受损时，角膜会因其中多余的水分無法泵出而膨胀和水肿，表现为角膜厚度增加[16]。

2.1.2 肢端肥大症对角膜的影响

关于肢端肥大症对角膜的影响，研究主要集中在对角膜内皮功能和角膜性状的影响上。

内皮细胞密度、内皮细胞面积、内皮细胞变异系数、六角形细胞比例和中央角膜厚度（central corneal thickness， CCT）是角膜内皮功能评估的重要参数。Hatipoglu等[17]发现，肢端肥大症患者角膜的内皮细胞密度和内皮细胞面积均低于健康对照者，内皮细胞变异系数、六角形细胞比例和CCT则无显著差异。当内皮细胞密度下降时，内皮细胞面积应会代偿性地增大。但令人意外的是，此时内皮细胞面积也减小，这可能与内皮细胞的扩张能力下降有关。不过，随着肢端肥大症病程延长，内皮细胞面积又会增大，推测可能是一种适应性的功能恢复。目前，关于角膜相关改变与肢端肥大症病程及疾病活动性之间的关联尚未明确。

由于技术进步，现除CCT、角膜曲率和角膜透明度外，还可使用角膜滞后量、角膜阻力因子等来更好地评估角膜的性状和功能。角膜滞后量是角膜黏滞阻力参数，反映了角膜厚度、水化、硬度和其他尚未确定的因素对角膜的累积影响，即角膜组织吸收和耗散能量的能力；角膜阻力因子则反映了角膜整体抵抗外力的能力，主要由角膜的硬度决定[18]。有研究发现，肢端肥大症患者的角膜滞后量和角膜阻力因子显著高于健康对照者，CCT与疾病病程长短呈正相关性[19]。Ciresi等[20]也发现，肢端肥大症患者的CCT显著大于健康对照者，提示角膜也是过量的生长激素的靶器官之一。但Polat等[21]的研究却显示，肢端肥大症患者和健康对照者的CCT和视网膜厚度均无显著差异。总之，关于CCT与肢端肥大症之间的关联，现有的研究结论尚不一致。

2.2 对眼压的影响

眼压是指眼球内容物对眼球壁的压力，其对于维持正常的眼球形态及其功能有重要作用。现已有多种眼压测量设备，包括非接触式眼压计、ICare回弹式眼压计和Goldmann眼压计，其中Goldmann眼压计是临床测量眼压的金标准眼压计，非接触式眼压计的测量结果也较可靠[22]。有研究显示，肢端肥大症患者均存在眼压升高现象[21]。但Quaranta等[23]的研究发现，在去除CCT对眼压的影响后，肢端肥大症患者的眼压与健康对照者间没有显著差异。Ozkok等[19]的研究也得出了类似结论，他们认为肢端肥大症患者之所以眼压升高是因为受到角膜因素的影响，尤其是角膜硬度增大（角膜滞后量和角膜阻力因子增高）所致。

2.3 对视网膜的影响

2.3.1 视网膜的结构和功能

视网膜是眼球内壁的一层薄但功能复杂的结构层，视信息以光感受器-双极细胞-神经节细胞三联体的形式传递。借助光学相干断层扫描（optical coherence tomography， OCT）技术，人们对视网膜的结构已有了更深的认识。视网膜结构现可分为10层，从内向外依次为神经纤维层、内界膜、神经节细胞层、内丛状层、内核层、外丛状层、外核层、感光细胞层、外界膜和色素上皮层。应用OCT评估视网膜结构改变时常用到视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer， RNFL）厚度和黄斑区神经节细胞复合体（ganglion cell complex， GCC）厚度这两个参数，其中RNFL主要由神经节细胞轴突构成，GCC由RNFL、神经节细胞层和内丛状层组成。例如，El-Shazly等[24]应用谱域OCT测量了主动和被动吸烟者的RNFL和GCC的厚度，结果发现主动吸烟者的RNFL变薄，且变薄的程度与主动吸烟者每天的吸烟量有关。

2.3.2 肢端肥大症对视网膜的影响

过量的生长激素和IGF-1可能会影响到视网膜。研究发现，与健康对照者相比，垂体微腺瘤患者的RNFL厚度没有显著改变，而垂体大腺瘤患者的下方RNFL变薄，可能是垂体大腺瘤压迫视交叉引起的RNFL退行性改变所致[25]。周边RNFL厚度可以反映视交叉被压迫引起的神经节细胞轴突变性程度[26]。但有研究表明，应用OCT测量周边RNFL厚度，肢端肥大症患者为（101.1±14.2）μm，健康对照者为（103.2±8.5）μm，两者没有显著差异[27]。Sen等[28]的研究发现，与健康对照者相比，肢端肥大症患者视盘地形图参数中的平均RNFL厚度和RNFL截面积显著减小，这可能与该研究中垂体大腺瘤患者比例较高有关。Cennamo等[29]的研究则显示，即使是经磁共振成像检查未发现存在视交叉被压迫的垂体大腺瘤患者，他们的周边RNFL也显著变薄，推测是未被发现的微小压迫或肿瘤引起的其他反应所致。总的来说，肢端肥大症患者的平均周边、颞上和颞下RNFL均显著变薄[30]。与预期相反的是，肢端肥大症患者鼻象限平均周边RNFL厚度与健康对照者相比没有显著改变。肢端肥大症引起RNFL改变的机制还待进一步的研究。顺带提及一句，目前主张对垂体瘤患者应尽早进行手术治疗，最好在其视盘萎缩前进行，因为只有术前RNFL>85 μm的患者，其术后视力才能得到显著改善[31]。

2.4 对脉络膜的影响

2.4.1 脉络膜的结构和功能

脉络膜介于视网膜与巩膜之间，富含血管，具有多种生理功能，包括氧合、营养视网膜外层、调节温度、通过改变脉络膜厚度调节视网膜位置和分泌相关生长因子等。脉络膜中含有非血管平滑肌细胞组分，特别是在中央凹后面，其收缩可使脉络膜变薄，从而对抗脉络膜因腔隙扩张而引起的增厚。脉络膜中还含有其特有的脉络膜神经元组分，大多位于中央视网膜后面，这些神经元能控制非血管平滑肌细胞的收缩和舒张以调节脉络膜血流[32]。从组织学上看，脉络膜由血管、黑素细胞、成纤维细胞、免疫活性细胞、支持性胶原细胞和结缔组织构成[33]。通常将脉络膜分为5层，即Bruch膜、脉络膜毛细血管层、Haller层、Sattler层和脉络膜上腔[34]。一般认为中央凹处脉络膜的厚度最厚，颞侧脉络膜的厚度较鼻侧脉络膜厚[35]。

2.4.2 肢端肥大症对脉络膜的影响

肢端肥大症患者体内存在过量的生长激素和IGF-1，它们会使患者的许多眼部结构及其生理功能发生改变，如角膜增厚、视网膜色素变性、眼外肌增粗、眼球突出和眼肌麻痹等[36-37]。Pekel等[27]比较了肢端肥大症患者与健康对照者中心凹处的脉络膜厚度，结果发现肢端肥大症患者的此处脉络膜厚度较健康对照者显著增厚[分别为（374.4±98.1）和（308.6±77.3）μm]，推测可能是肢端肥大症患者眼内各类生长因子水平增高，导致毛细血管渗透率增高，进而引起的脉络膜水肿。肢端肥大症患者黄斑和视乳头周围的脉络膜厚度也显著增厚，研究显示血清中的IGF-1水平与中央、颞侧1 mm和鼻侧1 mm黄斑处的脉络膜厚度呈正相关性，而生长激素水平与各部位的脉络膜厚度没有显著的关联[38]。对未接受过手术治疗的肢端肥大症患者的研究也发现，他们脉络膜中的Haller层厚度显著增厚，但Sattler层和脉络膜毛细血管层的厚度没有显著改变[39]。该研究还同样显示，这类肢端肥大症患者脉络膜厚度增厚与他们血清中的IGF-1水平显著相关，而与生长激素水平没有显著关联。应用OCT血管成像术进行的研究发现，肢端肥大症患者视网膜的毛细血管网相对更稀薄，中央血管密度和中央血流灌注密度均较健康对照者显著减小[40]，猜测机制[39]包括：①过量的IGF-1可能会通过调节血管内皮生长因子（vascular endothlial growth factors， VEGFs）的功能和循环水平来影响脉络膜的厚度。高水平的IGF-1会引起高水平的VEGFs，而高水平的VEGFs则会增高视网膜血管的通透性。②IGF-1通过交感神经系统影响脉络膜的厚度。脉络膜中含有大量的非血管平滑肌细胞，交感神经兴奋度增高会引起非血管平滑肌细胞收缩和脉络膜血管扩张。③脉络膜中含有大量血管和胶原骨架，而IGF-1可促进许多眼内胶原细胞和神经节细胞的增殖。

3 肢端肥大症与眼科疾病

3.1 干眼症

干眼症发病的影响因素很多，其中睑板腺功能及其数量异常是重要因素之一。生长激素和IGF-1对眼表发育有显著影响，其中IGF-1在睑板腺发育中起着重要作用[41]。一项比较肢端肥大症患者与健康对照者干眼症指标的研究显示，虽然Schirmer试验结果均无异常，但肢端肥大癥患者的泪膜破裂时间显著缩短，可能是泪膜脂质层异常所致，而泪膜脂质层是由睑板腺分泌的[42]。过量的生长激素和IGF-1会导致睑板腺萎缩，过度增长的睑缘附近的表皮也可能阻塞睑板腺出口而导致睑板腺萎缩[43]，最终引发干眼症。

3.2 糖尿病视网膜病变

过量的生长激素可能会导致胰岛素抵抗，而生长激素缺乏则可能增强组织对胰岛素的敏感性。肢端肥大症患者的肝脏和外周组织均存在胰岛素抵抗，表现为高胰岛素血症和基础吸收后葡萄糖代谢增高[44]。肢端肥大症患者的糖尿病患病率为19% ～ 56%[45]，而糖尿病患者的最严重眼部并发症是糖尿病视网膜病变。早期有研究显示，1型糖尿病患者垂体梗死或切除后，其糖尿病视网膜病变程度减轻[46]。不过，Füchtbauer等[47]在对肢端肥大症患者视网膜血管的观察性研究中发现，虽然肢端肥大症患者的视网膜血管密度增大，但血管形态正常，并无证据表明肢端肥大症患者的糖尿病视网膜病变风险增高。推测在肢端肥大症患者中，除了生长激素和IGF-1的促血管形成作用之外，还有许多能够影响视网膜病变发展的因素，如炎症因子减少等，这些因素对视网膜病变的影响可能最终都相互抵消了[48]。

3.3 甲状腺相关眼病

生长激素对许多组织细胞都有促进有丝分裂和抗凋亡的作用，IGF-1是某些组织细胞从细胞周期G1期向S期转变所必需的重要有丝分裂原，其中肿瘤生长与生长激素-IGF-1轴间的关联已被证实[49]。Gullu等[50]的研究显示，肢端肥大症患者的甲状腺结节发生率为62%，甲状腺结节患者的甲状腺癌发生率为8%。另有研究揭示，IGF-1受体和促甲状腺激素受体的信号通路重叠，它们在甲状腺相关眼病的发生发展过程中存在相互作用[51]。teprotumumab是一种针对IGF-1受体的单克隆抗体，最近被美国FDA批准用于甲状腺眼病治疗[52]，这在一定程度上提示了肢端肥大症与甲状腺相关眼病间的关联，但目前还缺少专门的研究。

4 小结

肢端肥大症对全身各个系统都有影响，但现有关肢端肥大症对眼部影响的研究还主要限于对眼部形态学的影響方面，如对角膜内皮数量及角膜相关特性、眼压、脉络膜及RNFL厚度的影响等，且其中许多研究还因样本量较小和/或采用的测量方法不同等因素而导致结论并不一致，亟待进行更多的系统研究与分析。研究肢端肥大症患者的眼部改变，不仅有利于了解肢端肥大症患者出现的眼科检查异常，还可将眼科检查数据与疾病的发生发展联系起来，有利于从整体上把握患者疾病的发展，甚至对于手术时机的选择也有一定的帮助。

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