雷公藤及青风藤+中医定向透药治疗湿热内蕴型类风湿性关节炎的临床研究

张卫东 唐燕甫

[摘要]目的觀察雷公藤和青风藤联合中医定向透药治疗湿热内蕴型类风湿性关节炎（RA）的临床疗效。方法选取2018年9月至2020年8月上海市第二康复医院骨与关节康复科165例湿热内蕴型 RA 患者，采用随机数字表法分为治疗组一、治疗组二和对照组，每组各55例。其中治疗组一应用正清风痛宁缓释片（主要成分为青风藤碱）+雷公藤多苷，配合中医定向透药治疗;治疗组二不加中医定向透药治疗（其余同治疗组一）;对照组常规应用甲氨蝶呤+小剂量激素，评价3个月后的疗效及安全性指标。结果治疗组一在关节肿胀数、关节压痛数、VAS 评分和实验室指标均明显低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05），治疗组一、治疗组二安全性指标明显高于对照组。结论雷公藤及青风藤+中医定向透药治疗活动期湿热内蕴型 RA 安全有效。  [ 关键词]雷公藤;青风藤;中医定向透药;类风湿性关节炎;湿热内蕴型

[中图分类号] R259  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）07-0007-05

Clinical study of Tripterygium Wilfordii and SinomeniumWilfordii + directional penetration of traditional Chinese medicine in the treatment of rheumatoid arthritis with damp heat accumulation

ZHANG  WeidongTANG  Yanfu

1.Department of Bone and Joint Rehabilitation， the Second Rehabilitation Hospital of Shanghai， Shanghai 200441， China;2.Department of Neurology， the Second Rehabilitation Hospital of Shanghai， Shanghai 200441， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Tripterygium Wilfordii and SinomeniumWilfordii combined with traditional Chinese medicine on rheumatoid arthritis （RA） with damp heat accumulation. Methods  A total of 165 patients with damp heat intrinsic RA from the Department of Orthopedics and Rehabilitation of the Second Rehabilitation Hospital of Shanghai from September 2018 to August 2020 were digital randomly divided into treatment group 1， treatment group 2 and control group， with 55 cases in each group. The treatment group 1 was treated with Zhengqingfengtongning （the main component is sinomenine）+ tripterygium glycosides， combined with traditional Chinese medicine directional penetration treatment; Treatment group 2 did not add traditional Chinese medicine directional penetration treatment （the rest were the same as treatment group 1）; The control group was treated with methotrexate+ low-dose hormone to evaluate the efficacy and safety after 3 months. Results The number of joint swelling， joint tenderness， VAS score and laboratory indexes in treatment group 1 were significantly lower than those in control group （P <0.05）. The safety indexes of treatment group 1 and treatment group 2 were significantly higher than those in control group. Conclusion Tripterygium Wilfordii and SinomeniumWilfordii + directional penetration of traditional Chinese medicine is safe and effective in the treatment of active damp heat intrinsic RA.

[Key words] Tripterygium Wilfordii Hook; Caulis Sinomenii; Chinese medicine directional penetration; Rheumatoid arthritis; Damp heat type

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种以关节及其周围组织慢性炎症病变为主要表现的自身免疫性疾病。全世界患病率为0.5%～1%，中国大陆约500万患者，其发病机制尚不明确。活动期 RA 主要表现为关节游走肿痛、功能障碍等，以湿热内蕴型最多，感受风湿热诸邪或郁久化热是湿热内蕴型 RA 的外在因素。发病后两年内致残率高达50%[1]。西医常用药物有非甾体抗炎药、慢作用药物、糖皮质激素（glucocorticoid， GC）等，不良反应较多[2]。雷公藤多苷具有清热解毒、祛湿通络、活血止痛等作用，副作用小，与免疫抑制剂联合，能够做到优势互补。本研究旨在进一步优化湿热内蕴型 RA 用药方案，使其疗效及安全性进一步提高。我科运用雷公藤和青风藤联合中医定向透药治疗湿热内蕴型 RA，取得显著疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月至2020年8月上海市第二康复医院骨与关节康复科165例湿热内蕴型 RA 患者，患者均知情同意，本研究经医院医学伦理委员会批准。采用随机数字表法分为治疗组一55例，治疗组二55例，对照组55例。治疗组一男13例，女42例;年龄27～75岁，平均（43.54±5.34）岁;病程43～153 d，平均（75.47±8.49）d;治疗组二男12例，女43例;年龄25～73岁，平均（45.46±6.21）岁;病程45～151 d，平均（76.76±9.83）d;对照组男12例，女43例;年龄28～76岁，平均（44.28±5.63）岁;病程45～155 d，平均（76.19±11.45）d。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P >0.05），具有可比性。

采用《中医新药临床研究指导原则》湿热内蕴型 RA 诊断标准[3]：①休息时有中等程度疼痛;②晨僵（持续1h 以上）;③有3个以上关节肿胀;④关节触痛（8个关节以上）;⑤血沉（魏氏法）>28 mm/h。主症：关节肿胀而热，关节疼痛、压痛、屈伸不利、晨僵，关节畸形。次症：口渴不欲饮，小便黄，大便干或溏。舌脉：舌质红，苔黄或腻，脉滑或弦滑。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①符合2015年 ACR/EULAR 本病诊断要求[4]，6分以上;②符合湿热内蕴型 RA 的辨证标准;③年龄18～76岁;④固定住址、电话，可接受随访;⑤患者表现意识清楚，能够配合治疗、检查和完成评估项目的正确描述;⑥签署知情同意书;⑦超过育龄期的妇女及青壮年男性一年内无生育要求者。

排除标准：①晚期患者，严重的关节变形与功能障碍者（Ⅳ级）;②患有强直性脊柱炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮者;③合并其他严重疾病，如严重心血管、肺部、肝脏、肾脏、造血系统疾病者，高热不退者;④孕妇或哺乳期患者;⑤意识不清或精神疾病患者。

1.3 方法

治疗组一应用正清风痛宁缓释片（湖南正清制药集团股份有限公司，国药准字 Z20010174），2片/次， Bid+雷公藤多苷（上海复旦复华药业有限公司，国药准字 Z42021212，规格：10 mg/片），20 mg/次，Tid，配合中医定向透药治疗[将电极贴片贴在相应穴位（如内外膝眼），连接治疗输出探头，选择治疗仪定向透入模式。时长30 min，中温。透药基本组方：老鹳草15 g，穿山龙15 g，豨莶草15 g，土茯苓15 g，虎杖15 g，生地榆15 g，徐长卿10 g，麻黄6 g]。

治疗组二应用正清风痛宁缓释片+雷公藤多苷（用法用量同治疗组一），不加中医定向透药治疗。

对照组应用甲氨蝶呤（MTX）片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字 H31020644），10 mg/次，每周1次+小剂量 GC（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字 H37020647），20 mg/次，qd，评价3个月后的疗效及安全性。

患者入组之前半年内未接受其他相关治疗。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 临床症状指标[5]  ①关节肿胀数和关节压痛数。使用28个关节的疾病活动度评分（disease  activity score of 28 joints， DAS28-原测）进行相关评估，包括10个近端指间关节、10个掌指关节、2个腕关节、2个肘关节、2个肩关节、2个膝关节，记录触痛数目。②疼痛感（visual analog scale，VAS）量表。在纸上面划一条10 cm 的横线，横线的一端为0，表示无痛;另一端为10，表示剧痛;中间部分表示不同程度的疼痛。研究对象自评估疼痛感知。

1.4.2 实验室指标血沉（erythrocyte sedimentation  rate， ESR）、类风湿因子（rheumatoid factor， RF）、 C-反应蛋白（C-reactive protein， CRP）等。检测试剂盒分别由上海捷门公司（货号32178）、上海雅吉生物科技有限公司（货号 E024）生产，测定比较三组患者治疗前后变化情况。

1.4.3 疗效评价参照《中医病证诊断疗效标准》[6]。临床恢复（治愈）：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分[7]减少≥95%（无倦怠乏力，无食欲不振，无肢体困重，无盗汗）;显效：临床症状、体征明显改善，證候积分减少≥70%（肢体稍倦，可坚持轻体力工作，食量减少1/3以下，有困重感，尚不影响活动，偶有盗汗）;有效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥30%（四肢乏力，勉强坚持日常活动，食量减少1/3以上，肢体沉重活动费力，反复出现盗汗）;无效：临床症状、体征均无明显改善或加重，证候积分<30%（全身无力，终日不愿活动，食量减少1/2以上，经常出现盗汗）。总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4.4 安全性指标检测血常规、尿常规、肝肾功能。记录不良反应。

1.5 统计学分析

采用 SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（ x ± s）表示，采用 t 检验，计数资料以[n （%）]表示，采用χ2检验， P <0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 三组治疗前后症状、体征变化比较

治疗3个月后，三组关节肿胀数、关节压痛数、 VAS 评分均低于治疗前，治疗组一与治疗组二、对照组比较，差异有统计学意义（P <0.05）;治疗组二与对照组比较，差异无统计学意义（P >0.05）。见表1。

2.2 三组治疗前后实验室指标比较

治疗3个月后，三组 RF、ESR、CRP 与治疗前比较，差异有统计学意义（P <0.05）;治疗组一与治疗组二、对照组 ESR、CRP 比较，差异有统计学意义（ P <0.05），三组 RF 比较，差异无统计学意义（P >0.05）;治疗组二与对照组 RF、ESR、CRP 比较，差异无统计学意义（P >0.05）。见表2。

2.3 三组临床疗效比较

治疗组一总有效率为89.09%，高于治疗组二的80.00%、对照组的81.81%，差异有统计学意义（P <0.05），见表3。

2.4 三组安全性比较

三组患者均无血、尿常规异常及肝肾功能损害等。治疗组一和治疗组二各有2例（3.6%）稍感恶心不适，对照组5例（9.1%）感惡心不适，调整用药剂量后即消失，差异有统计学意义（χ2=0.083，P=0.027）。

3讨论

中医学认为， RA 属“痹证”范畴，“风寒湿三气杂至，合而为痹也”[8]。人体禀赋有偏盛偏衰之异，故感邪后有寒化、热化之别，感受风湿热或郁久化热是湿热内蕴型痹证的外在因素。可见湿热胶结，痹阻经络，病程缠绵难愈。如风热相搏，热极生风，可见关节游走肿痛之症状;湿热久蕴，灼伤血脉，可见关节红肿热痛。故有“热痹多于寒痹”的论述，其中活动期 RA 患者湿热内蕴型最多，占41.74%[9-10]。目前 MTX 联合小剂量 GC 作为活动期 RA 的基础用药[11]，由此形成金字塔模式、锯齿模式、上台阶模式、下台阶模式等联合用药方案。MTX 不良反应较多，如引起严重的黏膜反应、骨髓抑制、脂肪肝和肝硬化等。GC 效果不持久，对病因和发病机制毫无影响，对 RF、血沉和贫血也无改善。一旦停药短期内即复发，长期应用可导致严重不良反应[12-13]。传统中医采用辨证论治，针对 RA 各种证型拟出相应方剂治疗，疗效及安全性好。

目前很多中成药已应用于湿热内蕴型 RA 的治疗，其中青风藤和雷公藤是我国沿用已久的两种强力抗风湿中药，现已在临床上广泛应用，但二者联用治疗活动期湿热内蕴型 RA 少见报道。正清风痛宁缓释片以青藤碱为主要原料，具有抗炎、镇痛、免疫抑制等作用。并可作为一种组胺释放剂，恢复对 B 细胞的监视作用，抑制自身抗体过量产生。青藤碱还有明显改善血流变作用，抑制血小板聚集，提高红细胞变形能力[14-15]。雷公藤是卫茅科雷公藤属植物，具有祛风除湿、消肿止痛、清热解毒等功效，有专家认为其是继青蒿素之后最有可能推向国际的单味中药。雷公藤多苷片去除了部分毒性成分，可增加生物利用度，有效减少胃肠道副作用[16-17]。雷公藤多苷对急性渗出性和慢性增殖性炎症均有抑制作用，减缓滑膜血管翳形成与增殖而减轻其对关节软骨及骨的侵蚀破坏。雷公藤多苷还能通过兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴，发挥类激素样作用而抗炎，并且具有不成瘾、不耐药之特点[18-19]。从理论上讲，青风藤与雷公藤联合应用，能够优势互补，减毒增效。早期足量雷公藤多苷充分抗炎，迅速控制关节肿痛，随后正清风痛宁缓释片逐渐起效。正清风痛宁缓释片桥接发挥免疫抑制作用，对雷公藤多苷实现减毒增效。一方面，单用青风藤出现的组胺释放副反应如皮肤瘙痒、皮疹等，可被雷公藤具有的抑组胺和抗过敏作用所拮抗。另一方面，通过逐渐起效的青风藤配伍，逐步降低雷公藤的使用剂量，减少其肝肾毒性。经过用药后，治疗组一和治疗组二在临床症状体征积分及实验室检查 ESR、 CRP、RF 等较治疗前均有明显改善;两组中医证候临床疗效总有效率分别为89.09%、80.00%，安全性指标明显优于对照组，达到预期效果。

外治法是中医学的特色疗法，中医定向透药治疗是中医药学与物理学巧妙地融合，其中频电流能促进皮肤电阻下降，扩张小动脉和毛细血管，在皮肤下形成药物离子堆，使有效成分更深入、有效地进入病灶。作用机制与闸门学说有关，可促进神经组织释放内源性吗啡样物质而更好抗炎[20]。透药配方中若加入蠲痹除湿、祛风活络、消肿止痛、清热解毒等中药，将有利于湿热内蕴型 RA 的治疗[21]。治疗组中 VAS 评分的改善与中医定向透药治疗密切相关。与刘永辉等[22]研究结果比较分析，本研究治疗组炎症因子水平较对照组更低，总有效率较对照组更高，且不良反应更低于对照组，表明双藤药物与定向透药作用达到有机融合。

综上所述，利用青风藤、雷公藤的抗风湿和免疫抑制作用以及各自特点，构建正清风痛宁缓释片+雷公藤多苷联用方案，配合中医定向透药治疗活动期湿热内蕴型 RA，取得良好效果，与常规 RA 用药方案相比安全性更高，从而为进一步优化 RA 治疗提供依据。今后需进一步扩大样本量，使用药方案更加精准和标准化。

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（收稿日期：2021-09-09）