信迪利单抗致免疫相关性肠炎1例

成警花 李建 向兰 马超 蒋梅 徐静

[摘要] 免疫检查点抑制剂已成为恶性肿瘤的重要治疗手段之一，其免疫相关性肠炎的发生率也随之增加。本例为1 位78岁的 IA2期非小细胞肺腺癌的男性患者术后复发转移，经靶向治疗联合化疗后出现严重骨髓抑制，给予信迪利单抗联合安罗替尼治疗后患者出现腹泻、腹痛、大便隐血等不适，肠镜及病理活检确诊为急性肠炎。信迪利单抗诱发免疫性肠炎尚未见病例报道，为增强临床医师对信迪利单抗相关不良反应的认识以及处理，更加科学合理地将信迪利单抗运用于恶性肿瘤的治疗中，特此报道。

[关键词] PD-1抑制剂;免疫性肠炎;糖皮质激素;药品不良反应

[中图分类号] R730.5; R969    [文献标识码] A    [文章编号] 2095-0616（2022）06-0193-04

A case of sintilimab-induced immune-related enteritis

CHENG  Jinghua1LI  JianXIANG  LanMA  ChaoJIANG  MeiXU  Jing

1. Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guizhou， Guiyang 550002， China;2. Department of Oncology， The Second Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guizhou， Guiyang 550003， China

[Abstract] Immune checkpoint inhibitors have become one of the important treatment methods for malignant tumors， and the incidence of immune-related enteritis has increased accordingly. This case is a 78-year-old male patient with stage IA2 non-small cell lung adenocarcinoma who developed postoperative recurrence and metastasis. After targeted treatment combined with chemotherapy， he developed severe bone marrow suppression. After treatment with sintilimab combined with arotinib， the patient developed diarrhea， abdominal pain， occult blood in stool and other discomfort. Acute enteritis was diagnosed by enteroscopy and pathological biopsy. Considering that there was no case report of sintilimab-induced immune-related enteritis， this paper is intended to enhance clinicians’understanding and treatment of sintilimab related adverse reactions， which helps to apply sintilimab to the treatment of malignant tumors more scientifically and reasonably.

[Key words] PD-1 inhibitor; Immune-related enteritis; Glucocorticoid; Adverse drug reactions

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）已成为恶性肿瘤的重要治疗手段之一，其主要通过结合免疫检查点，恢复并提高效应 T 淋巴细胞特异性识别和杀伤癌细胞的能力，从而增强机体抗肿瘤免疫应答系统的反应[1-2]。ICIs 在增强肿瘤特异性免疫反应的同时，也非特异性地激活免疫系统，导致免疫稳态被破坏，从而引起免疫相关不良反应（immune-related adverse effects，irAEs）[3-4]。查阅相关文献[5-6]可知，近几年免疫相关性结肠炎（immune-mediated colitis，IMC）的发生率逐年上升，既往已有 PD-1抑制剂致免疫性结肠炎的相关报道，但尚未见信迪利单抗致免疫性结肠炎的病例报道，本文介绍1 例非小细胞肺腺癌术后复发转移的患者，经信迪利单抗联合安罗替尼治疗后出现免疫相关性肠炎的诊疗经过，以增强临床医师对信迪利单抗相关不良反应的认识以及处理能力。

1 病例资料

患者，何某某，男，78岁，2017年 12月于多家医院行胸部增强 CT 提示：右肺上叶后段结节，考虑肺癌。排除手术禁忌证后2018年 1月 3日于贵州省肿瘤医院行“右肺上叶切除+ 系统淋巴结清扫+ 肺修补术”，术后病理活检回示：右上肺腺癌;基因检测回示： K-RAS G13D 突变。术后诊断：右上肺腺癌根治术后 pT1bN0M0 IA2期。术后未行任何辅助治疗，定期复查，期间仅间断口服中药治疗。2020年 4—8 月多次复查头颅增强 CT 提示：左侧额叶新增转移瘤并周围水肿带形成，病灶、水肿范围逐渐増大。此后患者逐渐出现右侧肢体无力、反应迟钝、言语不利、记忆力减退等症状，2020年 9 月28日因上述症状加重，遂就诊于贵州中医药大学第二附属医院，入院查胸部、全腹、盆腔增强 CT 提示：1.右肺上叶术后改变，未见明显肿瘤复发征象;2.肝内多发囊肿及部分转移灶形成可能;診断为：右上肺腺癌根治术后 pT1bN0M0 IA2期进展（脑、肝转移）。根据患者病情于2020年 10月 10 日起至2021年 3月 4日完成5 周期替莫唑胺、贝伐珠单抗联合培美曲塞+ 顺铂方案化疗，期间复查 CT 及血液肿瘤标志物，整体疗效评价为 PR（根据 RECIST v1.1指南[7]），治疗期间仅出现骨髓抑制，未出现明显消化道症状，对症处理后好转。此后因患者出现严重骨髓抑制，且需继续巩固抗肿瘤治疗，故于2021年 4月 1 日调整为信迪利单抗（信达生物制药有限公司，国药准字 S20180016，规格：100 mg/瓶）200 mg，ivgtt，st，联合安罗替尼（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180002，12 mg/粒）12 mg， po，qd，连服14 d，维持治疗。2021年 4月 25日行第二周期信迪利单抗联合安罗替尼治疗，服用安罗替尼第8 天，出现 2级腹泻（根据 CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[8]，以下简称“CSCO 指南”），每日排4 ～6 次稀便，伴腹痛，无黏液血便，不伴发热，患者自行停用安罗替尼，经蒙脱石散、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊等对症治疗后腹泻缓解。于2021年 5月 18日行第三周期信迪利单抗联合安罗替尼维持治疗，服用安罗替尼第4 天，患者出现3 级腹泻（根据 CSCO 指南[8]），每日排7～ 8次稀便，伴腹痛，大便隐血阳性，考虑与口服安罗替尼不耐受有关，予暂停安罗替尼。停用安罗替尼12 d 及对症处理后，患者腹泻情况未见明显好转，复查大便隐血仍提示阳性，遂建议患者继续住院治疗腹泻等消化系统症状。

目前诊断：右上肺腺癌根治术后 pT1bN0M0 IA2期进展（脑、肝转移）。既往史、个人史、家族史、婚育史无特殊。否认食物、药物过敏史。查体：生命体征平稳，心肺无特殊，腹平软，脐周压痛，无反跳痛及肌紧张。辅助检查：血常规、血生化无明显异常。大便隐血：阳性。大便培养：未检出致病菌。2021年 6月 3日肠镜下见全大肠黏膜弥漫性充血水肿，未见糜烂、溃疡、肿物，结论：全大肠弥漫性炎症改变（左半结肠较重）。见图1。2021年 6月 7日T.spot结果：阴性。2021年 6月 9日痰结核菌涂片抗酸染色：阴性。2021年 6月 9日病理活检回示：（直肠）黏膜中度慢性炎症细胞浸润伴充血。见图2。

排除感染性、结核性肠炎等可能性后，考虑免疫治疗相关性肠炎，于 2021年 6月 10日给予患者注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（Pfizer Manufacturing  Belgium NV，进口药品注册证号 H20170197，规格：40 mg/瓶）40 mg，ivgtt，qd，同时予美沙拉秦缓释颗粒（上海爱的发制药有限公司，国药准字 H20143164，规格：0.5 g/袋）500 mg， po，tid，注射用兰索拉唑（成都百裕制药股份有限公司，国药准字 H20143293，规格：30 mg/支）30 mg，ivgtt，qd治疗。连续静脉使用激素治疗14 d 后患者腹泻症状明显缓解，每日排2 ～4 次稀便，腹痛明显缓解。6 月24日改为甲泼尼龙片（Pfizer Italia S.r.l.，进口药品注册证号 H20150245，规格：4 mg/片）40 mg， po，qd，并逐渐减量，此后患者腹泻持续好转，每日排 2～ 3次成形软便，且可恢复正常饮食。7月 24日停药。8月 30日患者开始继续口服安罗替尼治疗，每日排1 ～2 次成形软便，无特殊不适。

2 讨论

2.1  不良反应相关性分析

本例患者在第三周期信迪利单抗联合安罗替尼治疗时出现3 级腹泻，停用安罗替尼12 d 后行肠镜检查见全大肠黏膜弥漫性充血水肿，未见糜烂、溃疡、肿物，结论：全大肠弥漫性炎症改变（左半结肠较重）;病理活检回示：（直肠）黏膜中度慢性炎症细胞浸润伴充血。根据血常规、大便培养、T.spot、痰结核菌涂片抗酸染色等结果可排除感染性、结核性肠炎等可能。查阅安罗替尼说明书及相关文献，均未曾出现安罗替尼导致肠炎，且停用安罗替尼12 d 后腹泻等症状未见明显缓解，之后继续使用安罗替尼亦未发生消化道不良反应，故可排除安罗替尼导致肠炎的可能性。

信迪利单抗注射液是国内信达生物制药联合礼来制药共同研发的第一个中国抗 PD-1抑制剂，2018年 12月在我国上市[9]，联合培美曲塞和铂类化疗用于晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌的治疗[10]，本例患者为晚期非小细胞肺腺癌，符合适应证范围内用药。在前期临床研究中[11-12]，信迪利单抗较为常见的irAEs中包括胃肠道毒性，本例患者肠镜下表现为急性肠炎，且经糖皮质激素治疗后胃肠道症状明显改善，故考虑患者发生肠炎与信迪利单抗注射液密切相关。

2.2   PD-1抑制剂致免疫相关性肠炎的发病机制

T 细胞表达的 PD-1受体与肿瘤细胞表达的 PD-L1和 PD-L2相互结合后， T 细胞活化增殖则受到抑制，并诱导其凋亡，使 T 细胞无法识别肿瘤细胞和发挥杀伤作用[13]。信迪利单抗则通过与 PD-1受体结合，能阻断其与 PD-L1的相互作用，从而阻断导致肿瘤免疫逃逸的 PD-1/PD-L1通路，重新激活效应 T 细胞的抗肿瘤活性[9，14]，但同时也可诱发自身免疫反应，从而产生胃肠道炎症反应[15]。

2.3   ICIs致免疫相关性肠炎的处理原则

根据目前国内外免疫治疗相关毒性管理指南，均推荐对于1 级腹泻的肠炎患者，可给予口服盐酸洛哌丁胺止泻以及补液、补充电解质等对症治疗，若超过3 d 症状无缓解可予口服激素治疗[16-17]。对于2 级及以上胃肠道毒性患者，应暂停 ICIs 治疗，立即完善肠镜检查，明确诊断后及时给予激素治疗 [18]。若足量激素治疗3 ～5 d 后症状无明显改善，继续应用激素治疗的同时推荐联合英夫利西单抗，对英夫利西单抗耐药者，亦可考虑加用维多珠单抗治疗[16，19]。为预防胃肠道毒性再次发作，糖皮质激素应在1 ～2 个月内甚至更长时间足量递减。

对于2 ～3 级的免疫相关性肠炎患者，在症状消退至 0～ 1级时，可考虑重启 ICIs 治疗，重启 ICIs 治疗多推荐使用不同类别的 ICIs。对于4 级免疫相关性肠炎则应当永久停药[1，4]。此外，美沙拉秦虽未作为推荐的治疗药物，但有研究提出美沙拉秦能明显减轻肠炎症状，对于轻度的患者可以考虑使用 [19]。本例患者在經过糖皮质激素联合美沙拉秦治疗后明显缓解，说明治疗有效，6周后逐渐减停糖皮质激素，符合指南推荐的递减原则。该患者最严重时出现3 级腹泻，经治疗后好转，根据指南后续可考虑重启 ICIs。

3 结语

综上，随着 ICIs 在恶性肿瘤治疗中越来越普遍的应用，相应地免疫相关不良事件发生率也随之增加。3～ 4级免疫相关性不良反应是中断 ICIs 治疗的常见原因，临床应积极进行治疗，同时避免过度使用抗生素。如考虑2 级及以上的胃肠道不良反应，应尽早启动糖皮质激素治疗，必要时可联合美沙拉秦，以最大限度降低胃肠道毒性反应，但目前对于激素治疗剂量及疗程还需进一步探索。通过积累更多的 ICIs 使用经验，增强临床医师对其不良反应的预防、诊断和治疗的认识，从而更科学合理地运用 ICIs。

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（收稿日期：2021-10-13）