中西医结合治疗桥本甲状腺炎疗效的meta分析

李心爱 李哲 商建伟 陈晓珩 祁烁 李会龙 丁治国

[摘要] 目的系统评价中西医结合治疗桥本甲状腺炎的临床療效。方法检索 CNKI、CBM、VIP、万方、中文临床试验注册中心、PubMed、Embase 库、Web of science、cochrane Library、英文临床试验注册中心，按照纳入及排除标准纳入中西医结合治疗桥本甲状腺炎与单纯西医治疗的随机对照试验，检索年限为建库至2021年 9月 8日。提取数据，采用cochrane文献质量评价工具进行质量评价，使用 Stata MP 16.0软件进行 meta 分析。结果共纳入19篇 RCT，总计1470例患者。meta 分析结果显示，中西医结合治疗桥本甲状腺炎的有效率优于单纯西医组[RR=1.28，95%CI（1.18，1.37）， P <0.00001]。中西医结合能够有效降低TPOAb水平[WMD=-125.94，95%CI（-147.74，-104.14），P <0.05]及TGAb水平[WMD=-148.30，95%CI（-180.96，-115.64）， P <0.05]。结论中西医结合治疗桥本甲状腺炎优于常规西药。

[关键词] 桥本甲状腺炎; meta 分析;随机对照试验;有效率

[中图分类号] R692.5    [文献标识码] A    [文章编号] 2095-0616（2022）06-0027-06

桥本甲状腺炎，又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis， CLT），是一种由 T 淋巴细胞介导的常见器官特异性自身免疫疾病[1-2]。某些西药如硒酵母虽被证实可降低血液中甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）及甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TGAb）滴度水平，但其临床有效性有待进一步研究。中医认为在致病因素作用下，脏腑经络功能失调，气滞、痰凝、血瘀凝结于颈前，逐渐形成瘿病[3]。中医药治疗桥本甲状腺炎可取得长期、稳定、可靠的疗效[4]。但是目前对其系统评价尚不足，因此本研究通过cochrane系统评价方法，检索筛选中西医结合治疗桥本甲状腺炎的随机对照试验，评价其疗效，为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1  文献检索

检索 CNKI、CBM、VIP、万方、中文临床试验注册中心、PubMed、Embase、Web of Science、cochrane  Library、英文临床试验注册中心自建库至2021年 9月 8 日发表的文献。检索词如下，中文包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、桥本甲状腺炎、慢性淋巴细胞甲状腺炎、自身免疫性甲状腺炎、中西 [基金项目]北京中医药新奥奖励基金课题（2019-XAJLJJ-011）;陕西省中医药管理局科研项目（2021-GJ-LC001）。医疗法、中西医治疗、中西医结合、中西药、随机对照实验、RCT;英文检索词包括hashimoto thyroiditis、hashimotothyroiditides、thyroiditideshashimoto、 thyroiditis hashimoto、traditional chinese medicine、 Hsueh Chung Ⅰ、randomized controlled trial。

1.2  纳入及排除标准

纳入标准：①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial， RCT），无论是否采用盲法;②研究对象：确诊为 CLT 的患者[5];③干预措施：根据甲状腺功能情况，对照组病例中甲亢患者或甲减患者给予相应治疗，甲状腺功能正常者不予西药治疗，治疗组在对照组基础上再口服中药。排除标准：①研究类型未明确说明;②无法从文中提取有效结局变量;③重复文献;④无法获取全文;⑤样本量<20例;⑥回顾性试验、非 RCT、半 RCT、综述、与试验目的不符;⑦针灸、外用法。

1.3  观察指标

具有下列三者：①TPOAb;②TGAb;③有效率。

1.4  资料提取

文献检索由两名评价者独立完成。若出现意见分歧，通过相互讨论或者与第3 位评价员讨论协商。依据筛选情况制订资料提取表，由两名研究人员各自独立提取资料，并相互审核，若意见不一致，咨询第3 位评价员，意见统一后进行数据提取。

1.5  统计学分析

应用 Stata MP 16.0软件进行 meta 分析。二分类变量应用相对危险度（ RR ）及其95%可信区间（CI），连续型变量应用加权平均差（WMD ）及其95%CI 为疗效分析统计量。检验各研究间的异质性。若 P > 0.1、 I2 ≤50%，则异质性良好，选用固定效应模型;若 P ≤0.1， I2 >50%，则异质性较大，查找异质性来源，若仍不能确定原因则选用随机效应模型，采用漏斗图分析发表偏倚，更进一步对漏斗图进行偏倚检验，若得出漏斗图对称（Egger’s test 得出 P ≥0.05），提示不存在发表偏倚;若得出漏斗图不对称（Egger’s test 得出 P <0.05），提示存在发表偏倚，则需要用校正偏倚。

2 结果

2.1  文献检索结果

最初共检索出文献185篇，排除重复文献79篇，进一步阅读全文最终纳入19个 RCT。见图1。

2.2  研究内容

2.2.1  研究对象 19个RCT[6-24]共纳入患者1470例，其中5篇[10-11，18，21-22]文献干预措施为中成药+西药，13个 RCT[6，8-9，12-17，19-20，23-24]干预措施选择为中药汤剂 +西药。

2.2.2  干预措施治疗组有1 篇[7]为單纯中药治疗，18篇 [6，8-24]所选用的对照药物中，有17篇 [6，8-18，20-24]为左甲状腺素钠片，1篇 [18]为甲巯咪唑片或左甲状腺素钠片。见表1。

2.2.3  不良反应上述 RCT 仅有2 篇[6，12]报道不良反应事件，11篇 [7，14-19，21-24]报道未提及不良事件，6篇 [8-11，13，20]报道无不良反应事件。

2.3  纳入研究的方法学质量评价

纳入的19个 RCT 中，11篇 [7-9，11，16-19，21，23-24]报道说明采用随机数字表法，8篇 [6，10，12-15，20，22]仅提及“随机”，未说明随机产生的方法及是否进行隐藏分组;联系作者详细询问随机产生的方式，均未成功。风险评估情况见图2。

2.4  有效率比较

2.4.1  有效率异质性检验本研究纳入的19篇文献，经过异质性检验， I2=52.6%，且 Q 检验的 P=0.004> 0.001，更进一步考察拉贝图和星状图，提示其中有几篇文章存在异质性的可能性较强，得出本研究文献之间存在中度异质性，既可以使用随机效应合并效应量，也可探寻异质性原因。

2.4.2  随机效应合并效应量选择随机效应合并 RR，得出 RR=1.28（1.18，1.37），提示中西医结合治疗桥本甲状腺炎是单纯西医治疗有效率的1.28倍（Z=6.42， P <0.00001）。见图3。

2.4.3  敏感性分析查找异质性原因对19篇文献进行敏感性分析，发现刘凤娟以及贾超这两篇文献对异质性影响较大，剔除这两篇研究之后， meta 分析合并的效应量为1.25（1.19，1.31），因此敏感性分析考察出了异质来源。

2.4.4   固定效应 meta 分析 17个研究使用固定效应合并效应量 RR=1.25（1.19，1.31），差异有统计学意义（ Z=8.59， P <0.00001），提示中西医结合治疗的疗效是单纯西医的1.25倍（ P <0.05）。见图4。

2.4.5   偏倚检验为了检验19篇文献的发表偏倚情况，绘制漏斗图，更进一步对漏斗图进行偏倚检验，得出漏斗图不对称（Egger’s test 得出 P=0.000），提示存在轻微发表偏倚。可以使用剪补法进行校正，剪补后结果未发生明显改变，进一步说明无发表偏倚。

2.5   TPOAb结果比较

2.5.1  基线期一致性检验在进行 meta 分析之前，对两组的基线期一致性结果进行检验，两组的TPOAb的基线期差值（效应量）具有轻微异质性（I2=60.6%， Q 检验的 P=0.000），即选择随机效应进行合并基线期的效应量，最终得出合并后的效应量为-0.05（ Z=0.54， P=0.590），即基线期，两组的TPOAb差异无统计学意义（ P >0.05），可以进行后续的 meta 分析。

2.5.2  异质性检验本研究19篇文献经过异质性检验， I2=99.5%，且 Q 检验的 P=0.00，提示本研究选择的文献之间存在较强的异质性，考虑为干预措施不一致而导致的异质性，不可控制，可以选择随机效应进行 meta 分析。

2.5.3  敏感性分析对本研究19篇文献进行敏感性分析，发现没有任何一篇文献会对研究结果造成很强的影响。

2.5.4   meta 分析结果 meta 分析合并后的效应量为 -125.94（-147.74，-104.14），差异有统计学意义（Z=11.32， P=0.000），提示干预组治疗后的TPOAb比对照组低125.94倍，干预效果显著。见图5。

2.5.5  偏倚检验为了检验19篇文献的发表偏倚情况，绘制漏斗图，更进一步对其进行偏倚检验，得出 P=0.001，需要利用剪补法进行校正偏倚。

2.5.6  剪补法校正偏倚对于不对称的漏斗图选择剪补法进行校正，经过4 次迭代，最后虚拟出2 篇文献的结果，剪补后一共21篇则不存在发表偏倚。然而21篇合并后的效应量为-158.31，95%CI （-231.74，-84.89），把剪补前后的结果进行比较，无明显逆转，则可认为现有 meta 分析结果稳定，如果未来有新的研究，不会让 meta 分析的结果发生很大的变化。

2.6   TGAb结果比较

2.6.1  基线期一致性检验对两组TGAb基线期一致性检验，结果显示两组TGAb的基线期差值具有异质性（ I2=83.2%， Q 检验 P=0.000），即选择随机效应进行合并，最终得出合并后的效应量为-0.25（Z=1.89， P=0.058），即基线期无差异，可以进行后续的 meta 分析。

2.6.2  异质性检验本研究19篇文献经过异质性检验，得出 I2=99.3%，且 Q 检验的 P=0.00，提示本研究选择的文献之间存在较强的异质性，考虑为干预措施不一致而导致的异质性，不可控制，可以选择随机效应进行 meta 分析。

2.6.3  敏感性分析对本研究19篇文献进行敏感性分析，发现没有任何一篇文献会对研究结果造成很强的影响。

2.6.4  随机效应 meta 分析结果TGAb meta 合并

后的效应量为-148.30（-180.96，-115.64），且效应量显著（ Z=8.90， P=0.000），干预组治疗后的TGAb滴度比对照组低148.30倍，干预效果显著。见图6。

2.6.5  偏倚检验为了检验本研究19篇文献的发表偏倚情况，绘制漏斗图，更进一步对其进行偏倚检验，得出 P=0.001，提示本研究 meta 分析的文献存在轻微发表偏倚，需要利用剪补法进行校正偏倚。

2.6.6  剪补法校正偏倚经校正，通过2 次迭代，最后虚拟出0 篇文献，剪补前后结果未发生变化，则可认为现有 meta 分析结果稳定，如果未来有新的研究，不会使 meta 分析的结果发生很大的变化。

3 讨论

中医认为，本病属于“瘿”“瘿病”“虚劳”“瘿瘤”等范畴。其发病主要与情志失调、体质、水土以及感受无名疫毒有密切关系，涉及多脏器功能紊乱。中医药治疗需要辨证论治。本研究 meta 分析显示，中西医结合治疗有效率优于单纯西医组[RR=1.28，95%CI（1.18，1.37）， P <0.00001]。中西医结合能够有效降低TPOAb水平[WMD=-125.94，95%CI （-147.74，-104.14），且 P <0.05]及TGAb水平[WMD=-148.30，95%CI （-180.96，-115.64）， P <0.05]。提示中西医结合治疗桥本甲状腺炎优于常规西药。

19篇 RCT 中，10篇 [6，9-12，14-15，21，23-24] 干预组治疗以疏肝健脾益肾为大法，方中柴胡、香附、白芍有柴胡疏肝散之意，旨在疏肝解郁;陈皮、半夏有二陈汤之意，旨在理气化痰;党参、白术、茯苓有健脾丸之意，健脾以除生痰之源;山药、山萸肉、丹皮、附子有肾气丸之意，旨在益肾;三棱、莪术旨在理气使补而不滞，临床用于肝郁脾肾阳虚的患者。6篇 [7，16-20]  以消瘿汤为核心处方，方中柴胡、香附、郁金等疏肝理气;山慈菇、贝母等化痰散结;三棱、莪术、桃仁破血行瘀，全方重在疏肝理气，兼化痰活血。2篇 [8，13] 以疏肝养血活血为主，方中柴胡疏肝解郁;当归、何首乌、桑葚、丹参养血活血，用于临床肝郁血虚兼血瘀的患者。通过文献整理得出临床治疗桥本甲状腺炎常用的补益类药物包括党参、黄芪、白术等;常用活血类药物包括郁金、赤芍、三棱、莪术等;常用化痰类药物包括贝母、山慈菇、猫爪草、半夏等。桥本甲状腺炎临床辨证繁多，兼见变证，故临床须仔细辨证，斟酌用药。

本研究亦存在局限性，方法学质量不高;有研究数据不完整，可能存在报告偏倚;缺乏安全性评价方案;本病的发病与诸多因素有关，文献研究的远期疗效尚不确定[25]。但是研究主要干预方式一致，研究结论仍有临床意义。综上，现有研究在一定程度上提示中西医结合治疗优于单纯西药。

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（收稿日期：2021-10-29）