血浆D-二聚体与胰腺癌患者临床病理特征及预后的相关性

胡春东，王兢，郑立平，陈徐艰，费发明，沈亦钰

（嘉兴学院附属第二医院 肝胆胰外科，浙江 嘉兴 314000）

胰腺癌是常见消化道恶性肿瘤之一，2020年全球胰腺癌的发病率和病死率分别位居恶性肿瘤的第12位和第7位[1]。胰腺癌恶性程度高，由于发病隐匿，早期诊断困难，往往就诊时已发生转移，5年生存率仅为7.2%，预后极差[2-3]。胰腺癌病因尚不明确，研究表明可能与吸烟、糖尿病、胰腺炎和致癌物质有 关[4]。胰腺癌患者的主要致死原因是远处转移，其次是静脉血栓形成。胰腺癌患者中约60%出现凝血功能异常，常表现为高凝状态。高凝状态形成与肿瘤进展相互促进，当胰腺癌患者出现高凝状态会加速肿瘤细胞增殖和转移[5]。本课题团队一直从事胰腺癌与高凝状态的基础研究，D-二聚体是反映高凝状态的重要指标，因此本研究通过分析胰腺癌患者血浆D-二聚体水平与疾病进展、病理分型和预后的相关性，为开发胰腺癌预后的新标志物及胰腺癌治疗提供新思路。

1 资料和方法

1.1 病例纳入和排除标准

胰腺癌患者入院前均未接受任何针对肿瘤的治疗，在检查前未使用任何抗凝或促凝药物，未曾接受输血治疗，无手术、外伤、血栓及出血性疾病史。排除标准：（1）有活动性出血或新发血栓性疾病者、正在服用抗凝药物有出血倾向病史者；（2）活动性感染疾病者；（3）严重的创伤或者大外科手术未满3个月者；（4）有心脑血管疾病尚未稳定者。

1.2 研究方法

回顾性收集2013年1月至2020年12月嘉兴学院附属第二医院肝胆胰外科连续收治的胰腺癌患者临床资料。健康志愿者均从我院体检中心随机选取。所有患者采早晨6 点空腹静脉血送检，用Sysmex CS-5100全自动血凝分析仪及配套试剂（法国Sysmex公司）检测。标本的采集、制备、保存及运输严格按照操作流程。所有胰腺癌患者均行根治性（R0）手术明确诊断，术后按我院胰腺癌数据库进行登记。评价指标的正常值：血浆D-二聚体水平为0～550 μg/L，血清CA199 水平为0～37 U/mL，血清CEA水平为0～5 ng/mL。分别以血浆D-二聚体水平550 μg/L、血清CA199水平37 U/mL、血清CEA水平5 ng/mL为临界值进行升高组和正常组分组。手术和化疗方案按照中国胰腺癌综合诊治指南（2020版）制定[6]。本研究通过我院医学伦理委员会审批（批号为JXEY-2020JX084）。患者及家属均签署知情同意书。

1.3 随访

患者以门诊复查或电话方式进行随访，截止至2020年12月30日，无失访。总生存期（月）为病理确诊至死亡或随访截止的时间。

1.4 统计学分析

应用SPSS 17.0统计软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，比较采用t检验。非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney检验。采用Cox回归模型进行生存分析，Kaplan-Meier法绘制组间患者生存曲线并行Log-rank检验。均以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共纳入符合要求的胰腺癌患者60例，其中男40例，女20例；年龄40～86岁，中位年龄65岁。另纳入健康体检者30例，其中男15例，女15例；年龄37～80岁，中位年龄62岁。60例胰腺癌患者肿瘤组织分化程度：高分化8例，中分化28例，低分化24例；患者TNM分期（AJCC第八版）[7]：Ⅰ期10例，Ⅱ期10例，Ⅲ期29例，Ⅳ期11例。其中血清CA199水平升高组43例，正常组17例；血清CEA水平升高组31例，正常组29例。手术方式为胰腺癌根治性（R0）切除术，其中根治性胰十二指肠切除术32例，根治性胰体尾联合脾脏切除术23例，全胰腺切除术5例。化疗方案为吉西他滨（d1，d8；1 000 mg/m2）联合白蛋白结合型紫杉醇（d1，d8；125 mg/m2）三周方案，至6个疗程结束或不能耐受为止。

2.2 胰腺癌患者与健康体检者血浆D-二聚体水平的比较

胰腺癌患者血浆D-二聚体水平明显高于健康体检者，两组比较差异具有统计学意义[（1 574.35± 1 482.13）μg/Lvs（248.90±183.28）μg/L，t=4.866，P＜0.001]。

2.3 血浆D-二聚体水平与胰腺癌患者临床病理特征的相关性

经过分析，血浆D-二聚体水平与胰腺癌患者TNM分期、肿瘤分化程度、脉管癌栓及血清CEA水平密切相关（P＜0.05），而与性别、年龄及血清CA199水平无明显相关性（P＞0.05）。见表1。

表1 血浆D-二聚体水平与胰腺癌患者临床病理特征的相关性

2.4 血浆D-二聚体水平与胰腺癌患者预后的关系

本研究中，血浆D-二聚体水平升高组与正常组的胰腺癌患者中位总生存期分别为12 个月和21 个月，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2、图1。

图1 血浆D-二聚体水平正常组和升高组胰腺癌患者的生存曲线

表2 血浆D-二聚体水平与胰腺癌患者中位生存期的关系

3 讨论

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，其发病率全球范围内呈上升趋势[8]。胰腺癌与其他实体肿瘤患者都存在纤溶途径和凝血改变，D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶水解作用下的降解产物，其水平的升高提示体内纤维蛋白溶解系统功能亢进和存在高凝状态，可作为高凝状态和纤溶亢进的标志物，高凝状态促进肿瘤的生长、侵袭和转移[9]。本研究对胰腺癌患者的血浆D-二聚体水平与预后相关性进行了研究，对了解胰腺癌患者的病情进展和临床治疗具有一定的指导意义。

大量研究结果证实：D-二聚体水平在肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等实体恶性肿瘤的患者中表达增加[10-12]。胰腺癌患者血浆D-二聚体水平明显高于健康体检者，本研究结果与之一致。国外学者研究还发现，D-二聚体水平与肿瘤分化程度、转移情况呈线性相关[13]。本研究结果提示：胰腺癌患者的血浆D-二聚体水平与肿瘤的TNM分期、恶性程度有关，D-二聚体水平越高患者TNM分期越晚、分化程度越差，与上述研究结果一致，这表明血浆D-二聚体水平可作为恶性肿瘤患者病情的评估指 标[13]。胰腺癌患者出现高凝状态会加速胰腺癌的发生和进展，甚至出现转移，且临床分期更高[14]。血浆D-二聚体水平与胰腺癌的临床预后相关，血浆D-二聚体水平越高预示患者中位生存期越短，5年生存率更低，预后更差[15]。本团队研究也得出血浆D-二聚体水平升高的患者比D-二聚体水平正常者生存时间更短、5年生存率更低、预后更差，提示血浆D-二聚体水平可以作为评估胰腺癌预后的指标。D-二聚体水平与胰腺癌术后分期相关，可预测肿瘤浸润深度、淋巴结转移及脉管癌栓情况，常表现为术前D-二聚体水平较正常者更高，患者生存期明显更短，可作为影响胰腺癌转移预后的独立因素[16-17]。

在肿瘤患者发生凝血功能异常时，常伴随恶性肿瘤病情进展，检测血D-二聚体水平对于判断胰腺癌是否伴有转移具有一定的临床应用价值[18]，有助于了解肿瘤进展、减少并发症的发生。早期给与恰当的干预，有助于提高患者的生存质量，改善患者的预后[19]。本研究的优点是通过对胰腺癌患者的D-二聚体水平监测发现与肿瘤的TNM分期、恶性程度有关，且随访时间长，能真实地反映预后情况。但本研究也存在一些不足，只对术前胰腺癌患者D-二聚体水平进行分析，并未对患者术后D-二聚体水平及病情变化时的水平进行检测及分析，如果能全面了解其水平情况可以更好地分析结果，为治疗提供有力证据。

综上所述，胰腺癌患者常存在高凝状态，表现为不同程度的凝血指标异常，以D-二聚体水平升高为主，可作为高凝状态的主要监测指标。通过分析血浆D-二聚体水平与胰腺癌进展、病理分型、临床分期和预后的相关性，可以为发现胰腺癌患者预后的新标志物及治疗提供新思路。但本研究纳入的样本数量较少，需要后期数据进行验证。