射频消融与手术切除治疗肿瘤最大径≤5 cm孤立性肝细胞癌的疗效比较

2022-04-30樊啸张驰豪夏焱

肝胆胰外科杂志 2022年4期

樊啸，张驰豪，夏焱

（上海交通大学医学院附属第九人民医院普外科，上海 200011）

肝癌是全球第五大常见癌症，是一个重大的全球卫生问题[1]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占肝癌的90%，由于一部分患者就诊时肿瘤分期较晚，HCC患者整体预后仍然较差，5年总体生存率约10%～12%[2]。早期肝癌根治性治疗后5年总生存率可达50%～70%[3-5]。目前，肝切除术、消融、肝移植是肝癌的主要根治方法。米兰标准明确指出当肝脏单发结节≤5 cm，或3 个结节≤3 cm，没有血管侵犯，肝功能储备足够时可考虑进行肝移植手术[6-8]。但现实操作中，由于缺乏合适的供体，只有少数患者有机会接受肝移植术。对于最大径≤5 cm的孤立性肝癌，但却无法接受肝移植手术的患者，手术切除（surgical resection，SR）和射频消融（RFA）已被视为治疗肝癌最主要的手段。RFA是目前国际上应用最广泛的局部消融治疗方法，由于其微创、费用低、并发症少、恢复快等特点，在根治性治疗HCC中占据了重要的地位[9-12]。在早期HCC和复发性HCC，RFA治疗后整体生存期与手术切除疗效比较的研究有很多[13-16]。但对于肿瘤最大径≤5 cm 的孤立病灶，何种治疗更为有效仍存在争议。目前就此问题已开展了三项临床随机试验研究，但其结果却不尽相同。其中两项研究显示，SR在总生存率（overall survival，OS）方面与RFA相似[17-18]；而第三项研究则表明SR具有更好的OS和无瘤生存率（DFS）[19]。

虽然RFA被推荐作为治疗小HCC的首选方法，但RFA对早期HCC安全有效的肿瘤最大径仍不明确。有人提出，3 cm可作为RFA治疗HCC的指征[20]。然而，意大利学者开展的一项多中心研究发现，对于＜2 cm的肿瘤，RFA和SR之间生存率差异无统计学意义（P＞0.05）[21]。另一项研究甚至指出，即使肿瘤最大径为5 cm，RFA仍然安全有效并可以作为一线治疗方案[22]。鉴于RFA和SR在不同大小肿瘤上的治疗效果的差异，本研究通过对肿瘤最大径的大小对患者进行分层，从而比较RFA和SR对单病灶HCC治疗后的5年OS和癌症特异性生存率（cancer-specific survival，CSS）。

1 资料和方法

1.1 一般资料

通过使用SEER*Stat 8.3.5软件检索美国国立癌症研究所数据库（SEER），下载了从2004—2015 年登记在案的肝癌患者的数据。回顾性地收集了有关癌症类型、肿瘤大小、甲胎蛋白（AFP）、婚姻状况、性别、年龄、种族、分化程度、生存时间、生存状况、原发性癌症治疗类型和血管侵犯等信息。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）病理组织学诊断为HCC，ICDO-3代码为8170；（2）年满18周岁；（3）随访时间超过3个月；（4）单发且≤5 cm的病灶；（5）无肝内血管侵犯；（6）接受了RFA或SR。排除标准：（1）不是单发肿瘤（多发或存在子灶）；（2）生存相关信息缺如；（3）存在肝内或肝外转移。

1.3 倾向性分数匹配（PSM）

考虑到回顾性研究所纳入的患者并未随机分布在两组，不平衡的混杂因素可能会导致选择偏差，从而扭曲RFA或SR对患者结局的真实影响。为了减少这种影响，本研究首先建立基于年龄、性别、种族、婚姻状况、分化程度、肿瘤大小和AFP的的逻辑回归模型，用以计算两组中每个患者的评分，然后通过使用R包MatchIt，计算两组患者的倾向性评分，并分别以1∶1、1∶2和1∶3的比例对两组的患者进行匹配，同时计算标准差，用以评价两组之间基线的差异。

1.4 多重插补（MI）

为了减少因协变量中部分缺失值导致的信息丢失，我们通过使用mice包对缺失数据进行多重插补（MI）。其原理是将缺失变量作为因变量，而其他已知变量作为自变量，进而构建回归模型，进而预测未知的变量。我们将重复预测这些未知变量5次，得到5 套插补后完整的数据，最后进行综合的统计分析。

1.5 统计学分析

在这项研究中，我们将5 年OS和CSS作为主要的结局指标。对于分类变量，采用频率（百分比）表示，并用χ2检验进行差异比较。应用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，并用对数秩检验进行生存差异比较。为了识别潜在的预后因素，首先使用Cox单变量分析，将P＜0.2 的变量纳入Cox多变量分析中，其结果以风险比（HR）及其95%置信区间（CI）表示。在本研究中，患者存在两种类型的结局事件，即5年OS和CSS。而由于非肿瘤原因死亡的结局可能会阻碍观察或改变OS事件发生的概率，因此，为了更加准确地评估HCC与病死率的关联，本研究构建了Fine-Gray比例风险模型，其结果以子分布风险比（sdHR）及95%CI表示。上述所有分析均使用版本2.15.3的R软件。

2 结果

2.1 纳入研究的病例资料

本研究共纳入1 985 例符合标准的患者，其中934例接受RFA治疗，其余1 051例患者接受SR治疗。RFA组患者的中位随访时间为30个月（15～53个月），而SR组为34个月（16～61个月）。这两组的性别和年龄相似；RFA组的患者已婚数量多于SR组；RFA组54%的患者AFP阳性，而SR组为46%；在RFA组中，肿瘤最大径≤3 cm的患者数量更高；此外，SR组的患者肿瘤分化程度较差。具体信息见表1。

表1 病例资料临床特征

2.2 匹配前的生存结果比较

PSM匹配前，肿瘤最大径≤2 cm的患者SR组生存时间较RFA组更长（5年OS，HR0.593，95%CI0.285～0.737，P=0.012；CSS，HR0.444，95%CI0.265～0.623，P＜0.001）（图1，2）。对于最大径＞2 cm且≤3 cm的肿瘤，两组患者在CSS方面差异无统计学意义（HR0.919，95%CI0.547～1.291，P=0.656），而在5 年OS方面，结果显示SR组拥有更为可观的预后（HR0.759，95%CI0.498～0.961，P=0.038）。当肿瘤＞3 cm且≤5 cm时，与RFA组相比，SR能给患者带来更长的5 年OS（HR0.502，95%CI0.263～0.741，P＜0.001）和CSS（HR0.575，95%CI0.258～0.892，P＜0.001）。竞争风险模型是一种以与癌症无关的疾病引起的死亡作为竞争事件而建立的统计模型（图5）。通过建立该模型，我们发现对于最大径＞2 cm且≤3 cm的肿瘤患者，接受RFA治疗与接受SR相比具有相似的癌症相关死亡风险（SHR 0.842，95%CI0.627～1.130）。然而，当肿瘤最大径≤2 cm（SHR0.615，95%CI0.451～0.839，P=0.002）和肿瘤最大径＞3 cm且≤5 cm（HR0.484，95%CI0.333～0.703，P＜0.001）时，SR组的结果则优于RFA组。对缺失值进行MI后，再次分析数据，最终证实射频消融术和手术切除对不同肿瘤大小的肝癌患者的长期疗效与未MI前基本保持一致（图1、2）。

图1 PSM前RFA和SR对不同肿瘤最大径的HCC患者5年OS的影响

图2 PSM前RFA和SR对不同肿瘤最大径的HCC患者CSS的影响

2.3 匹配后生存结果的比较

由于原始数据中RFA和SR组之间的基线特征不一样，这可能会导致结论不准确，因此本研究对两组数据进行了PSM分析，对除治疗手段之外的其他协变量进行了匹配。为了提高结果的稳定性，我们分别以1∶1、1∶2和1∶3的比例进行了PSM，并将标准差＜0.1作为两组之间匹配良好的指标。并按肿瘤大小分层进行Cox单变量和多变量分析。当肿瘤最大径≤2 cm时和肿瘤最大径＞2 cm且≤3 cm时，结果显示RFA与SR具有相似的5 年OS（HR0.637，95%CI0.249～1.024，P=0.526；HR0.865，95%CI0.505～1.225，P=0.431）和CSS（HR0.618，95%CI0.111～1.224，P=0.121；HR0.874，95%CI0.444～1.304，P=0.539）（图3，4）。而对于＞3 cm且≤5 cm的肿瘤，SR能给患者带来更好的5年OS（HR0.549，95%CI0.197～0.900，P＜0.001）和CSS（HR0.544，95%CI0.139～0.850，P=0.023）。在以1∶2和1∶3的比例进行PSM分析后，我们仍能得出相同的结论。在Fine-Gray比例风险模型中也能观察到相似的趋势（图5）。

图3 PSM后RFA和SR对不同肿瘤最大径的HCC患者5年OS的影响

图4 PSM后RFA和SR对不同肿瘤最大径的HCC患者CSS的影响

图5 竞争风险模型调整后RFA和SR对不同肿瘤最大径的HCC患者病死率的影响

3 讨论

本研究旨在探讨SR和RFA对病灶≤5 cm的孤立性HCC患者的5年OS的比较。通过应用几种有效的统计学分析，我们已经证明SR对肿瘤最大径＞3 cm且≤5 cm的患者的5年OS和CSS具有更好结果。当肿瘤≤3 cm时，SR与RFA对HCC患者的疗效无明显差异。

目前对于RFA与SR在孤立性小肝癌中的疗效是有争议的[6，8，21，23-24]。本研究的结论与Kutlu等[19]一致，但存在以下不同：（1）SEER数据库中有很大比例的患者数据缺失。Kutlu等选择将这些缺失的数据删除，这在一定程度上会影响后续分析的准确性。因此，为了解决这个问题，在本研究中进行了多重差补的统计方法，对缺失值所引起的数据的偏倚进行了妥善地处理；（2）鉴于SR和RFA组之间混杂因素分配不均衡，本研究通过使用倾向性评分对两组数据进行了匹配，进而使两组患者具有更好的比较性；（3）在Kutlu等的研究中，OS和CSS同样被视为主要的结局指标，然而，他们没有考虑到存在竞争风险的情况下使用Kaplan-Meier方法时可能导致预后评价的偏差。因为在这种情况下，非癌症死亡作为一种竞争事件可能会影响我们准确估计HCC的实际病死率。因此，本研究构建了Fine-Gray模型以确定治疗方法是否是独立的预后因素。通过这些统计方法的改进，我们相信最终的结论会更加可靠。

在本次研究中，我们发现对于HCC肿瘤最大径＞3 cm且≤5 cm的患者，无论是否进行PSM，SR在5 年OS和CSS方面均优于RFA。然而，有研究报道称RFA在肿瘤最大径＞3 cm患者中的疗效与SR一致[25]。法国的一项研究结果显示，281例肿瘤最大径≤5 cm患者分别接受RFA和SR治疗，但最后发现两组之间生存率并无统计学差异[7]。此外，另一项包含152例接受RFA或SR治疗的肝癌患者的研究表明，这两种方法对于最大径≤5 cm孤立HCC结节的患者在5年OS方面并无明显差异[26]。之所以和本研究结果有差异，可能是由于所使用的RFA设备的类型不同所导致。例如，多极装置比单极装置具有更强的破坏体积较大肿瘤的能力，能更有效地杀死肝癌细胞[27]。除了不同类型的设备外，RFA还可以通过经皮、腹腔镜或开放等途径进行。据报道，腹腔镜射频消融术（LRFA）比经皮入路具有更好的治疗效果，尤其适用于那些靠近胆囊、胃、结肠或其他脏器的病灶[28-29]。虽然SEER数据库中缺少有关RFA的具体信息，但多极装置作为一项新发明的技术，近些年才开始应用到临床操作，在本研究中，接受单极RFA治疗的患者很有可能比接受多极治疗的患者数量多。这也能解释为何SR在治疗最大径＞3 cm的孤立性HCC时较RFA有更好的疗效。并且，对于部分HCC肿瘤最大径＞3 cm的患者，由于肿瘤周围可能存在的微血管浸润，也是决定RFA治疗后早期复发和生存的关键因素[30]。因此，若局部消融不彻底，不能完全达到消融安全范围，早期复发率要略高于SR，这将影响患者的预后。

对于肿瘤最大径≤3 cm，本研究发现RFA和SR治疗HCC患者的5年OS差异无统计学意义（P＞0.05）。多项研究也均表明对于早期HCC，尤其是肿瘤最大径≤3cm，RFA治疗后整体生存期与SR的效果相似[17，21，31-33]，这与本研究的结果一致。因为当肿瘤较小时，RFA的优势在于完全切除肿瘤组织本身和肿瘤周围0.5～1.0 cm的肝实质[34]，而这其中可能就包含检测不到的微转移灶和微血管侵犯。当肿瘤较小时，卫星结节的可能性相对较小，因此RFA有可能消除病灶。因此，可RFA可取得与SR同样的治疗效果。如果肿瘤＞3 cm，临床医师很难使用RFA方法完全祛除微小病变。因此，当肿瘤＞3 cm 且≤5 cm的时候，RFA和SR的对肿瘤的根治可能会有所差异。但根据最新的NCCN指南，对于＞3 cm且≤5 cm的肝癌，只要位置合适，可以联合栓塞和RFA，同样可以取得良好的预后。至于联合治疗与SR对于肝癌的疗效的比较，还需要更多的前瞻性研究加以证明。

目前，对于肿瘤最大径＞2 cm且≤3 cm的HCC中SR和RFA的应用同样存在较大的争议。Cucchetti等[35]认为SR可能较RFA能给患者带来更好的预后。因为在对稍大肿瘤进行RFA手术中，需要将针头电极多次插入病灶的不同部位，因此很难在结节的所有区域都达到理想的温度[17]。因此，RFA的治疗效果在很大程度上是依赖于肿瘤的大小。另有研究报道，在接受RFA治疗的患者具有较高的局部复发率[20，36]，这可能是因为热消融过程中增加了瘤内压力，从而促进肿瘤细胞扩散到邻近的门静脉分支[29]。另外，散热器效应或相邻脉管系统中的微小卫星和瘤栓也可能是导致高复发率的原因[33]。但Hung等[36]认为RFA具有与SR类似的疗效，因为大部分患者在射频消融术后接受了密切随访，可早期地发现肿瘤复发，并可再次通过局部消融彻底治疗。据多项临床报道，RFA治疗HCC的10年OS为27.3%～46.1%，对于肿瘤单发且最大径≤3 cm的HCC患者，RFA治疗后10年OS可达74%，与SR效果相似[5，6，37-38]，且RFA治疗明显降低了治疗相关病死率，在微创治疗优势是明显优于SR的[11]。因此，我们确信RFA可作为单个HCC≤3 cm的有效且安全的一线治疗选择[39]。但需要注意的是，在选择具体的治疗方案时，需要考虑到患者的身体状况。如果患者的身体状况无法耐受手术切除，在这种情况下，即使肿瘤＞3 cm，SR也未必是最佳选择。

本次研究中存在几点不足之处：首先，由于数据库本身的缺陷，很多指标均未被收录，包括治疗相关的并发症、住院时间、肿瘤生物学行为及术后辅助治疗等等，因此，在本研究中，我们尝试了PSM、MI以及竞争风险模型等统计学方法来提高结果的稳定性。其次，在此次研究中，我们更多来地关注于治疗本身对患者预后的影响，由于整个分析的复杂性，我们并未呈现其他因素对患者生存的影响，但我们将在后续的研究中继续探讨。