活血通络汤联合辛伐他汀对激素性股骨头坏死患者ALP、BGP 水平的影响

刘 登 ，惠银银，吴秀芳，张 超，高宁阳，郑昱新，王丽萍

（1.上海中医药大学附属静安区临汾路街道社区卫生服务中心，上海 200435；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021；3.上海市宝山区顾村镇社区卫生服务中心，上海 201900；4.上海市第三康复医院，上海 200000；5.新疆喀什巴楚县人民医院，新疆 喀什 843800）

股骨头坏死是由于外伤、酒精以及激素用量过大等因素，使骨细胞缺血坏死而引起[1]。患者髋部疼痛、髋关节脱位、行走困难，严重影响患者生活质量[2]。而长期大量的运用糖皮质激素，是导致激素性股骨头坏死的主要原因，其通过诱导股骨头血液循环障碍，导致骨细胞进一步缺血、变形和坏死。临床多通过改善股骨头供血条件改善患者病情[3]。目前采用溶栓和扩血管治疗，溶解血管内脂肪栓和小血栓，改善微循环，增加侧支循环达到治疗的目的，无特效药[4]。研究发现，活血化瘀、温阳补肾中药能够改善血液循环和促进血管修复和再生[5]，他汀类药物可以预防性治疗股骨头坏死[6]，但联合应用治疗激素性股骨头坏死的研究较少。碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的高低反映了成骨细胞的存在和分化程度，血清中的骨γ-羧基谷氨酸蛋白（bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP）水平反应骨组织中的水平，VEGF 在骨组织的再生和血管生成中具有关键作用。本研究探讨活血通络汤联合辛伐他汀对ALP、BGP 水平的影响，希望为临床治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年2 月－2019 年4 月在曙光医院中医骨伤科进行诊治的90 例激素性股骨头坏死患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，各45 例。在曙光医院确定治疗方案后，转至社区卫生服务中心跟踪治疗。观察组男22 例，女23 例；年龄20～67 岁，平均（46.12±8.67）岁；病程5 个月～6年，平均（2.17±1.98）年；双髋17 例，左髋18 例，右髋20 例。对照组男24 例，女21 例；年龄25～70岁，平均（49.12±8.67）岁；病程3 个月～6 年，平均（2.19±2.26）年；双髋15 例，左髋8 例，右髋22 例。2 组患者在性别、年龄和病程以及疾病部位等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批备案。

1.2 纳入标准 1）髋关节疼痛且内旋活动受限者；2）X 线检验结果显示股骨头塌陷＞50%，股骨头密度发生变化；3）有应用皮质类固醇史者；4）CT 显示股骨头外前侧死骨；磁共振成像检测显示“线样征”；5）符合《中医病症诊断疗效标准》[7]中股骨头坏死诊断标准。

1.3 排除标准 1）非激素性股骨头坏死者；2）对辛伐他汀药物过敏者；3）骨肿瘤或合并骨关节炎者；4）有严重心脑血管、肝肾等重要器官病变及功能障碍者。

1.4 观察方法 对照组采用辛伐他汀治疗（山德士（中国）制药有限公司，批号：SP299，规格20 mg），每日清晨服用1 次，每次5 mg（1/4 片），服用8 周。观察组在对照组基础上联合活血通络汤治疗，药物组成：地龙30 g，当归10 g，黄芪30 g，丹参30 g，川芎10 g，鸡内金10 g，怀牛膝10 g，巴戟天10 g，生山楂15 g，每日1 剂，早晚分服，服用2 个疗程，每疗程4 周。

1.5 观察指标 1）髋关节（Harris）评分：分别于患者治疗前和治疗后8 周对患者进行Harris 评分，对保髋和关节置换的效果进行评价。100 分为满分，90～99 分为优良，89～89 分为较好，70～79 分为尚可，小于70 分为差。包括疼痛和功能、畸形、活动度4 个方面。2）ALP、BGP 和血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth Factor，VEGF）水平：于治疗前和治疗2 个疗程后，对患者ALP、BGP 和VEGF水平进行检测，抽取患者清晨空腹血5 mL，离心15 min，1 500 r/min，吸取血清于空试管，使用ELISA法，分别检测ALP [测试盒：湖南永和阳光科技有限责任公司，湘食药监械（准）字2010第2400119号]、BGP [测试盒：武汉明德生物科技股份有限公司，鄂食药监械（准）字2014 第2401995 号]和VEGF [测试盒：北京健平九星生物医药科技有限公司，京药监械（准）字2011 第2400133 号]水平。实验操作严格按照说明书进行。治疗过程中，时刻记录患者发生的不良反应，包括头痛、恶心呕吐、腹胀、腹痛等。

1.6 疗效标准 参照《成人股骨头坏死诊疗标准专家共识》[8]，对2 组患者治疗效果进行比较，治愈为坏死部位完全愈合，无功能障碍及疼痛，X 线未发现股骨头坏死表现，有效为坏死部位基本愈合，未见功能障碍，偶尔出现酸痛，X 线未发现股骨头坏死表现，无效：出现局部疼痛、功能障碍，X 线可发现股骨头坏死表现。总有效率=（治愈+有效）例数/总例数×100%。

1.7 统计学方法 使用SPSS 17.0统计软件进行分析。患者治疗效果和不良反应发生率为计数资料，以例（%）表示，使用χ2检验进行比较；患者Harris 评分和血清ALP、BGP 和VEGF 水平为计量资料，使用均数±标准差（）来表示，组间比较使用独立样本t检验，组内比较使用配对t检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效结果比较 见表1。

表1 2 组临床疗效结果比较（n =45） 例

2.2 2 组患者治疗前后Harris 评分比较 见表2。

表2 2 组患者治疗前后Harris 评分比较（，n =45） 分

表2 2 组患者治疗前后Harris 评分比较（，n =45） 分

注：与对照组比较，# P ＜0.05

2.3 2 组患者治疗前后血清ALP、BGP 和VEGF 水平比较 见表3。

表3 2 组患者治疗前后血清ALP、BGP 和VEGF 水平比较（，n =45）

表3 2 组患者治疗前后血清ALP、BGP 和VEGF 水平比较（，n =45）

注：与对照组比较，# P ＜0.05

2.4 2 组患者不良反应发生情况比较 2 组患者在治疗期间，未发生血尿常规异常和肝肾功能损伤等严重不良反应，均有过一次性恶心呕吐、腹胀、腹痛等，见表4。

表4 2 组患者不良反应发生情况比较（n =45） 例

3 讨论

股骨头坏死是较为常见的骨科疾病，发病机制目前尚不明确[9]。研究结果显示，长期大剂量的运用激素类药物，能够造成股骨头血管活性物质异常分泌以及股骨头周围血管通透性发生改变，造成血管内皮细胞损伤、微血栓形成，血流速度降低[10]。从而造成股骨头周围正常组织结构遭到破坏，严重影响患者正常生活。虽然目前股骨头坏死的发病机制尚不明确，但主要病理机制是由于周围血管受损或堵塞而引起血管受阻或中断，从而引发股骨头坏死[11]。

中医认为，激素性股骨头坏死应归属于“骨瘘”“骨蚀”范围，病位在肾，肾主骨生髓，为先天之本。如果肾气虚则无力推动血行。邪毒内犯侵入经络，瘀血阻络、血行不顺畅甚至停滞，进而使得血气瘀阻、骨髓失养，临床常采用活血化瘀法治疗。活血化瘀法多以攻为主，易耗伤气血，然血为气母，气为血帅，二者相辅相成，气能行血，血能载气，气血有伤而影响活血化瘀通络的功效[12-13]。活血通络汤中，黄芪味甘性微温，归于肝、肾、肺、脾经，具有补气固表和脱疮生肌的功效，即补气又生血；丹参微苦性微寒，《本草纲目》中载有，活血，通心包络。丹参具有活血调经，除烦安神，祛瘀止痛，凉血消痈的功效。鸡内金以“金”命名，是由于对遗精、盗汗和消化不良效果显著。《医学衷中参西录》中，凡虚劳之证，其经络多瘀滞，滋补药中加入鸡内金，可化其瘀滞其病可愈。当归味甘而重，故专能补血，又能活血，既能通经，又能活络。有研究表示，当归中的丁基苯酞可以增加中脑动脉闭塞术后的脑软膜微动脉管径和血流速度，改善血液循环[14]。

辛伐他汀具有抑制平滑肌细胞增殖、调节内皮细胞功能、抗氧化、抗炎等作用，在临床多用于心脑血管疾病的治疗，是一种高效的降脂药物[15]。近年来，有研究显示，内皮祖细胞在维持血管内皮细胞的正常结构和功能中发挥着重要的作用，其数量的下调直接参与疾病的病程[16]。辛伐他汀是直接通过改善内皮祖细胞的功能状态，发挥对股骨头局部微血管的修复作用，改善股骨头坏死周围的血管供应，从而治疗激素性股骨头坏死。

ALP 能够水解有机磷酸脂类，通过使局部的磷酸根浓度增加，使钙化抑制剂遭到破坏，从而启动钙化。因此ALP 含量的高低能够检测成骨细胞的存在以及分化成熟程度，是提高骨髓间质干细胞向成骨细胞分化的重要标志。BGP 是一类多肽物质，由成骨细胞产生，能够调节和维持骨钙，血清中的BGP 水平和骨组织中的水平呈正相关，在骨吸收过程中，基质中的BGP 能够释放到血液中，因而能够很准确的反应骨细胞的活性[17]。VEGF 在骨组织的再生和血管生成的过程中具有关键作用，其表达水平的降低，可能是股骨头坏死的重要因素[18]。观察组在使用活血通络汤和辛伐他汀合并用药后，成骨纤维分化加快，调节和维持了骨钙水平，BGP 在骨组织中的水平上升，骨组织再生、血管再生加快，因而患者体内ALP、BGP 以及VEGP 的水平显著增高。

综上所述，激素性股骨头坏死患者使用活血通络汤联合辛伐他汀治疗后，微小血管疏通，侧支循环建立，患者疼痛感明显降低，关节活动度明显升高，机体ALP、BGP 水平显著升高，疗效显著。因此，此治疗方法可以在临床得到进一步推广使用。