脐血CRP、PCT、IL-6对新生儿早发型败血症的诊断价值分析*

陈章宇，朱惠芳，罗开源

（1.赣南医学院第一临床医学院，江西赣州 341000；2.赣南医学院第一附属医院新生儿重症监护病房，江西赣州 341000）

新生儿败血症是指新生儿感染病原体后出现的全身炎症反应综合征[1]。将≤3 d 发病时间定义为早发型败血症（EOS），＞3 d 发病时间定义为晚发型败血症（LOS）[2]。与LOS 相比，EOS 更加凶险，病死率高达1.5%～40%[3]。EOS 早期临床表现不典型，缺乏可靠的诊断指标，血液、脑脊液检查特异性差，病原学检查耗时长、阳性率低。脐血作为新生儿分娩断脐的副产物，血量充足，获取简便，不额外造成医源性创伤，是一种极为经济的标本，易得到患儿家属支持。此外，EOS 病原菌常通过母体于产前或产时垂直传播给新生儿，脐血炎症生物标志物能更快提示产前感染，同时避免预防性抗生素治疗造成的干扰。脐血C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、降钙素原（Procalcitonin,PCT）、白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）被认为来源于胎儿自身，可以反映个体真实的炎症状态[4-6]。本研究通过测定新生儿脐血CRP、PCT、IL-6 水平，比较三者在EOS 与非EOS 患儿中的差异，探讨三者单独检测及联合检测对EOS的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月—2019年12月赣南医学院第一附属医院产科出生并3 d 内转新生儿科收治的168 例患儿。其中，将31 例EOS 患儿及其产妇作为EOS 组，包括临床诊断22 例和确定诊断9 例（大肠杆菌4 例，表皮葡萄球菌2 例，溶血性葡萄球菌1 例，肺炎克雷伯杆菌1 例，铜绿假单胞菌1 例）；将137 例患儿及其产妇作为对照组。诊断标准参照《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》[1]：①3 d 龄内有疑似下列任何一项，a.异常临床表现，b.母亲有绒毛膜羊膜炎，c.胎膜早破≥18 h。如无异常临床表现，血培养阴性，间隔24 h连续2 次血液非特异性检查＜2 项阳性，则可排除败血症；②临床诊断有异常表现，同时满足下列条件中任何一项，a.血液非特异性检查≥2 项阳性，b.脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变，c.血中检出致病菌DNA；③确定诊断为有临床表现，血培养或脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性。本研究经赣南医学院第一附属医院伦理委员会批准，并获得患儿家属书面同意。

1.2 方法

新生儿于出生时收集3 mL 脐静脉血并置于EDTA 管，3 000 r/min 离心10 min，吸取上清液移至EP 管，随后储存在-80℃冰箱。同时详细记录产妇绒毛膜羊膜炎、胎膜早破（≥18 h）、分娩方式、性别、胎龄、出生体重等信息。待脐血标本全部收集完成后，选取新生儿科收治的患儿标本，统一行ELISA 法测定CRP、PCT、IL-6，试剂盒均购于武汉菲恩生物科技有限公司，操作严格遵循说明书。

1.3 统计学方法

数据分析采用MedCalc 18.2.1 统计软件。计数资料以构成比表示，比较用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）或中位数和四分位间距[M（P25，P75）]表示，比较用t检验或秩和检验；绘制ROC 曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组新生儿一般资料比较

两组新生儿性别、胎龄、出生体重比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组新生儿一般资料比较

2.2 两组产妇临床资料比较

两组产妇绒毛膜羊膜炎和胎膜早破比例比较，差异有统计学意义（P＜0.05），EOS 组高于对照组，两组产妇分娩方式比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组产妇临床资料比较

2.3 两组新生儿脐血CRP、PCT、IL-6水平比较

两组新生儿脐血CRP、PCT、IL-6 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），EOS 组高于对照组。见表3。

表3 两组新生儿脐血CRP、PCT、IL-6水平比较 [M（P25，P75）]

2.4 CRP、PCT、IL-6诊断EOS的诊断效能分析

CRP、PCT、IL-6 均有良好的诊断价值（AUC＞0.7）。PCT、IL-6的敏感性（＞80%）及特异性（＞90%）较高，CRP 欠佳。与三者单独诊断比较，CRP+PCT+IL-6 联合诊断EOS 的AUC 及特异性略有提高，但敏感性不如PCT、IL-6。见表4和图1。

表4 CRP、PCT、IL-6单独诊断及联合诊断EOS的诊断效能

图1 脐血CRP、PCT、IL-6单独及联合诊断EOS的ROC曲线

3 讨论

EOS 是新生儿最常见的感染性疾病之一，尽管近年来新生儿医学取得了巨大进展，但EOS 的病死率仍然很高，主要原因是早期缺乏可靠的诊断指标，为此，学者们将目光转向新生儿特有的标本——脐血。有研究认为，脐血中的急性期反应物或细胞因子有望成为新的诊断EOS 的工具[7]，其中CRP、PCT、IL-6 是重要的感染相关指标。本研究发现EOS 患儿脐血CRP、PCT、IL-6 水平较非EOS患儿显著升高。

CRP 是肝细胞在感染或缺氧时合成的急性时相蛋白，位于JAK/STAT3 通路下游，由促炎细胞因子IL-6 介导合成[8]，其浓度在炎症反应起始12～24 h内升高，并在整个炎症过程中保持高水平[9]。MITHAL 等[10]纳入72 例早产儿进行巢式病例对照，结果显示脐血CRP 诊断EOS（血培养阳性）的AUC为0.961，截断值0.25 mg/L。另一项包含120 例足月儿的研究结果显示，脐血CRP 诊断EOS（血培养阳性）的AUC 为0.862[11]，可见脐血CRP 对血培养阳性的EOS，无论是早产儿还是足月儿，都具有较高的诊断价值。杨长仪等[12]研究中的EOS 组包括临床诊断和确诊患儿，结果显示，脐血CRP 诊断EOS的AUC 为0.785，截断值1.88 mg/L，本研究的AUC为0.753，截断值1.91 mg/L，与本研究结果相似。与前两项研究相比，后两项研究的AUC 较低，可见将血培养阴性的患儿纳入EOS 组后，脐血CRP对EOS 的诊断效能有所下降。

PCT 是一种作用于钙稳态的降钙素前体多肽，由甲状腺滤泡旁C 细胞和肺、肠神经内分泌细胞产生[13]，于感染后4～5 h 升高，反应速度比CRP 更快[14]，在感染诊断中具有良好的敏感性和特异性，但新生儿血清PCT 在生后3 d 内有生理性升高现象，为避免这一干扰，有学者考虑将脐血PCT 用于判断产前感染[15]。有研究发现[16-17]，在纳入足月儿和早产儿的队列中，脐血PCT 诊断EOS 的AUC 为1.000，敏感性高达100%，特异性高达99.1%，截断值为0.88 μg/L。本研究同样纳入足月儿和早产儿，AUC为0.876，敏感性87.10%，特异性91.24%，截断值0.69 ng/mL。FREROT 等[18]研究脐血PCT 对极早产儿EOS 的诊断价值后发现，AUC 为0.750，敏感性69%，特异性70%，截断值0.70 μg/L。卢卫娜等[11]研究发现，脐血PCT 诊断胎膜早破＞12 h 新生儿EOS 的AUC 为0.840， 敏感性74.01%， 特异性74.98%。后两项研究的AUC 与前三项研究有一定差距，可能与纳入对象均为高危儿有关，或者与产妇是否接受预防性抗菌治疗有关。此外，卢卫娜等[11]比较脐血PCT 和CRP 的诊断效能后发现，CRP 优于PCT，其AUC 为0.862，敏感性82.10%，特异性84.03%，这与本研究结果相反，提示在高危队列中，CRP 的诊断价值或许比PCT 更加可靠。

IL-6 由单核巨噬细胞、血管内皮细胞及滋养层细胞生成，当机体严重感染时，应激状态下产生的儿茶酚胺使血浆中IL-6浓度显著升高，并在6 h内达到高峰，48 h 后开始下降，是一种反应迅速的炎性介质[7，19]。杨长仪等[12]研究发现，脐血IL-6 诊断EOS 的AUC 为0.864，高于CRP 的0.785，其敏感性76.5%，特异性90.6%，截断值81.1 pg/mL，与CERNADA 等[19]研究结果相似（0.88 VS 0.70），本研究结果也支持这一点（0.869 VS 0.753）。此外COBO 等[20]研究纳入176 例胎膜早破的早产儿，发现脐血IL-6 诊断EOS 的AUC 为0.908，敏感性83%，特异性82%，截断值38 pg/mL，可见IL-6 在不同研究队列中均有良好的EOS 诊断价值。

通过多项指标的联合检测来提高诊断效能是常用的研究方法。卢卫娜等[11]联合脐血PCT 和CRP诊断EOS，发现联合检测的诊断效能高于单一检测，同样，杨长仪等[12]研究发现，脐血IL-6 联合CRP 能提高诊断效能。本研究结果显示，脐血CRP、PCT、IL-6 联合诊断EOS 的AUC 为0.925，明显优于CRP，但与PCT、IL-6 并无显著差异，因此，在临床实际中，考虑到经济因素，不盲目推荐联合诊断。此外，在本研究队列中，EOS 组产妇绒毛膜羊膜炎和胎膜早破比例显著高于对照组，间接说明这两项感染高危因素可能增加EOS 发生的风险，对有此2 项感染高危因素的新生儿而言，脐血感染相关指标的准确性或许更高，协助临床诊断的意义更大，值得进一步研究。

综上所述，脐血CRP、PCT、IL-6 对EOS 均有较高的诊断效能，但当研究队列的整体特性趋于单一或多元化时，CRP、PCT 的诊断效能有一定的波动，CRP 在高危患儿中的敏感性有较大提升，PCT 在低危患儿中的诊断价值更高，而IL-6 的稳定性较好，适用于危险因素不明的患儿，暂不推荐三项指标的联合检测。