钙敏感受体在高血压中的研究进展*

黄章鑫，张梁，郭雨桐，刘越，吴俊鹏，刘文秀

（哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，黑龙江哈尔滨 150001）

高血压是指以体循环血压增高为主要临床表现的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素和引发心脏病和脑卒中的主要原因[1]。尽管如此，高血压确切的发病机制仍尚未完全阐明，并且对于原发性高血压的治疗还是以控制血压维持治疗为主，无法达到治愈。另外，长期高血压会导致心脏、脑、肾脏和脑等靶器官损伤，因此，探索高血压及其靶器官损伤的机制对防治高血压及其靶器官损伤至关重要。 钙敏感受体（calcium-sensing receptor,CaSR）是G 蛋白耦联受体超家族成员之一，分布广泛，可通过调节体内Ca2+参与机体多种生理及病理过程，如凋亡、坏死、增殖和分化等，同时参与多种心血管疾病的发生、发展，如心肌梗死[2]、高血压和心肌病[3]等。近年来，越来越多的研究表明CaSR 在高血压中发挥重要作用，不仅可影响甲状旁腺激素（Parathormone, PTH）分泌和肾脏重吸收等参与血压调节的过程，还可通过调节血管平滑肌结构、功能与嗅觉神经参与血压调节，通过不同机制调节高血压造成的靶器官损伤，因此，CaSR 可能成为防治高血压及其靶器官损伤的有效靶点。笔者现从CaSR概述、对高血压的影响以及在高血压所致的靶器官-心脏和血管损害中作用，探讨其可能的机制。

1 CaSR概述

1.1 CaSR结构

CaSR 是细胞膜上G 蛋白耦联受体，其从牛的甲状旁腺中克隆出，负责Ca2+调节的受体[4]。CaSR 由1 078 个氨基酸残基的多肽链组成，在结构上由3 个功能结构域构成：可结合胞外各种配体的N 端胞外结构域、传递各种信号的富含半胱氨酸的七次跨膜螺旋结构域和将受体与胞内细胞骨架连接的具有调节蛋白激酶磷酸化位点的细胞内羧基末端[5]。CaSR 活化后通过引起细胞内Ca2+浓度增加进而参与多种细胞活动，如细胞增殖、分化和凋亡等。进一步研究发现CaSR 的效应发挥还具有组织特异性，涉及多种G 蛋白结合和信号通路激活，从而使其成为治疗亲钙性和非亲钙性疾病的有价值靶点[6]。

1.2 CaSR分布及作用

CaSR 首次在内分泌腺中被证实存在，即甲状旁腺中。之后，其也在心血管系统、消化系统、泌尿系统和骨骼系统中被发现。近来研究还发现CaSR 在免疫组织和细胞中存在表达。既然CaSR 在组织和细胞中表达广泛，因而其也发挥多样的生理、病理作用。在甲状旁腺中，CaSR 受循环中血清Ca2+的调控从而控制PTH 和降钙素的合成与分泌过程。CaSR 通过平衡从胃肠道吸收Ca2+，参与泌尿系统Ca2+的排泄和骨的形成及分解，维持体内Ca2+的稳态。研究发现CaSR 参与心肌细胞的肥厚、凋亡和心肌纤维化以及血管重构过程，而且在心肌细胞上还发现一种特殊形式的CaSR，在心脏发育、功能和稳态中发挥调节作用。另外，CaSR 表达的降低还会导致心肌兴奋-收缩耦联障碍，导致心肌收缩功能降低。在免疫系统中，巨噬细胞、T 淋巴细胞和中性粒细胞的CaSR 活化不仅可促进炎症细胞因子分泌从而加剧炎症反应[7]，且其诱导的大型胞饮作用会促进巨噬细胞的哨岗功能[8]。由此可见，进一步研究与探索CaSR 表达与分布有利于对其功能的进一步了解。

2 CaSR对高血压的影响

2.1 CaSR 通过调节甲状旁腺激素和肾脏重吸收影响高血压

肾脏对全身Ca2+稳态至关重要。尿Ca2+的排泄可被视为对内分泌和局部刺激的综合肾脏反应。CaSR 对血浆Ca2+水平升高发生许多适应性反应，包括控制PTH 释放和调节肾脏钙处理。甲状旁腺是调节人体Ca2+的内分泌腺，CaSR 在甲状旁腺细胞中功能性表达，并通过其在感知血浆中的浓度变化从而调节PTH，发挥重要生理作用。PTH 在血压调节中发挥重要作用[9]。2005年，RYBCZYNSKA 等[10]通过CaSR 的变构激活剂NPS R-568 药物性切除自发性高血压大鼠甲状旁腺后，可显著降低大鼠平均动脉压，且引起的血压降低与手术切除自发性高血压大鼠甲状旁腺相近。另外，使用NPS R-568 药物性切除正常Wistar-Kyoto（WKY）大鼠甲状旁腺不能改变其平均动脉压，而手术切除甲状旁腺则会引起大鼠血压进一步降低，该研究表明CaSR 的变构激活剂NPS R-568 只在甲状旁腺存在的情况下降低自发性高血压大鼠的血压，而在WKY 大鼠却无此作用，推测NPS R-568 的这种效应可能与甲状旁腺高血压因子分泌减少相关。而进一步使用选择性CaSR 拮抗剂NPS 2143 作用于正常大鼠的研究发现，NPS-2143 可显著升高血浆PTH、Ca2+以及血压[11]。同样，临床研究发现急性给予正常人群PTH 会导致血管舒张，引起血压下降；而慢性给予PTH 则会导致持续性高血压。这些研究表明CaSR 对血压的影响可能具有作用时程的差异性，因此有必要进一步研究其机制。最近的研究还显示，PTH 增高时，CaSR-代谢型γ-氨基丁酸B1 受体之间的异源复合物形成增加可进一步触发PTH 分泌[12]，因此，这进一步为CaSR 作为靶点治疗提供可能性。除了Ca2+转运系统，CaSR 信号影响相关的远端Na+-K+-2Cl-协同转运蛋白NKCC2 和NCC。NKCC2 和NCC 通过无赖氨酸激酶和同源Ste20 相关激酶SPAK、OSR1 组成的激酶级联激活[13]。WNK-SPAK/OSR1-NKCC2/NCC 通路的功能获得性突变导致肾盐潴留和高血压。CaSR信号通过WNK-SPAK/OSR1 级联调节沿远端肾单位的盐重吸收，从而导致高血压[14]。最近的进展强调了CaSR 信号激活涉及microRNA 调控的新信号通路，RANIERI 等[15]证明CaSR 信号通过水通道蛋白-2靶向miRNA-137，降低水通道蛋白-2 丰度从而影响血压。这些研究结果表明CaSR 及其对肾脏的重吸收与处理和血压存在潜在影响。

2.2 CaSR 通过调节血管平滑肌细胞结构和功能影响高血压

CaSR 与血管平滑肌细胞（vessel smooth muscle cell, VSMC）的功能及血压调节密切相关。SCHEPELMANN 等[16]研究发现靶向敲除VSMC 中CaSR 可使小鼠VSMC 舒张压和平均动脉压均显著降低，CaSR 靶向切除引起的低血压在动物活动期最明显且不能被高盐饮食缓解。与之相反，ZHANG 等[17]发现药物性激活CaSR 可减少自发性高血压大鼠的血管收缩并增强血管舒张，而CaSR 对血管功能的影响与磷脂酶C-肌醇1，4，5-三磷酸/腺苷酸环化酶-V/环磷酸腺苷/肾素-血管紧张素系统（reninangiotensin system, RAS）通路活化和蛋白激酶C 功能调节相关[18]。CHOW 等[19]在人VSMC 的研究发现，CaSR 介导的Ca2+进入可能是通过TRPC6 编码的受体控制的通道，由磷脂酶C/蛋白激酶Cε 级联调节，然而CaSR 在VSMC 的此种作用对血管生理功能的调节作用尚不知晓，有待于进一步研究。

2.3 CaSR通过嗅觉感觉神经影响高血压

嗅觉感觉神经元纤毛和鞭毛上表达的嗅觉感觉受体可以感知气味、化学物质和机械刺激，帮助动物以各种类型的反应和行为与其环境相互作用。临床上，通过嗅觉刺激的芳香疗法有益于原发性高血压患者的交感神经调节。LEE 等[20]发现CaSR 在嗅感觉神经元纤毛上表达，其激活使嗅感觉神经元去极化，并诱导嗅小球终末侧Ca2+内流，激活嗅觉CaSR 可显著升高动脉血压和肾交感神经活性，随后降低肾血流量，肾、肝和肠微循环。这些研究结果提示，嗅觉上皮中CaSR 的激活与交感神经兴奋增加的外周血管阻力之间存在直接耦联[21]。

3 CaSR对高血压靶器官的影响

高血压患者长期血压控制欠佳，增加了心脏和血管的负荷，引起心肌肥厚、纤维化、血管内皮损伤和VSMC 增殖，最终导致心脏、血管等高血压靶器官损伤。随着病情的逐渐发展，甚至可出现器官衰竭，危害患者的生命。越来越多的研究发现，CaSR参与高血压所致的靶器官损伤。

3.1 对心脏的影响

长期血压控制不佳可引起心脏结构和功能改变，最终发生心力衰竭。高血压所致心肌损伤的病理、生理变化，包括心肌细胞凋亡、肥大和心肌纤维化，最终导致心室重构。许多研究已经证实CaSR 在高血压造成的心肌损伤中发挥重要作用。在AngⅡ诱导的体外高血压模型中发现，CaSR 活化可诱导心肌细胞肥大，机制与钙调磷酸酶途径活化相关。DYUKOVA 等[22]在成年大鼠心室肌细胞中使用内皮素-1 后可上调CaSR 表达，同时引起心肌细胞适应性肥大，然而，内皮素-1 引起的CaSR 上调是否在高血压模型中也可引起心肌肥大尚待进一步研究。

ZHANG 等[23]在自发性高血压大鼠中观察到，高血压的发生不仅伴随着大鼠血压升高、心肌细胞凋亡、肥大和纤维化的增加，同时发现CaSR 表达降低；体内使用CaSR 变构激活剂NPS R-568 激活自发性高血压大鼠CaSR，可显著降低血压并改善心室重构，其机制可能与CaSR 激活促进新型RAS 活化增加和经典RAS 活化减少相关。然而，HONG 等[24]在相同的试验模型中使用CaSR 特异性抑制剂Calhex231 干预CaSR 后发现，抑制CaSR 可明显降低自发性高血压大鼠血压，减少心肌细胞凋亡，这与调节线粒体动力学相关蛋白有关。在异丙肾上腺素（Isoprenaline, ISO）诱导的大鼠高血压模型中，LU 等[25]体内应用CaSR 激动剂或抑制剂处理大鼠后发现，CaSR 活化促进心脏肥大和心力衰竭，同时增加内质网应激和凋亡蛋白的表达。同样，CaSR介导的这种作用在胸主动脉缩窄导致的高血压模型中得到了进一步的验证，而且可能与心肌细胞的内质网应激和凋亡增加与肌浆网Ca2+释放到线粒体降低线粒体膜电位有关。LIU 等[26]的研究进一步证实CaSR 活化诱导ISO 大鼠心脏扩大、心功能不全以及心肌细胞肥厚、凋亡。LU 等[27]使用黄芪甲苷Ⅳ可改善ISO 诱导的大鼠心肌肥厚和细胞凋亡，机制与黄芪甲苷Ⅳ抑制CaSR 介导的细胞内游离Ca2+浓度、钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ和钙调磷酸酶信号通路活化相关。因此，CaSR 有望成为防治高血压所致心肌细胞肥厚和凋亡的有效靶点。

心肌纤维化中成纤维细胞的作用至关重要，CaSR 在心脏成纤维细胞中功能性表达。CHI 等[28]发现CaSR 剂量依赖性地诱导心脏成纤维细胞的增殖和表型转化，机制与细胞内Ca2+释放、MEK1/2 途径磷酸化、自噬途径激活和胶原形成相关。进一步在ISO 诱发的心脏肥大模型中证实，CaSR 特异性抑制剂Calhex231 预处理可预防心脏纤维化，降低MMP-3和MMP-9 表达[29]。这些研究表明成纤维细胞CaSR活化可促进高血压所致心肌纤维化，靶向抑制或干预成纤维细胞CaSR 可有效防治心肌纤维化，改善心室重构。

近期研究显示，红酒中含量最丰富的多酚-二苯乙烯化合物白藜芦醇长期使用可通过调节嗜铬细胞的钙稳态，预防自发性高血压大鼠收缩压升高，但不会逆转心肌肥厚[30]，因此，CaSR 可能通过调节嗜铬细胞钙稳态来预防原发性高血压患者收缩压升高，发挥降低高血压造成的心脏损伤作用。此外，GUO 等[31]研究使用不同种类钙离子通道调节药物观察自发性高血压大鼠心肌微结构改变，发现调节钙通道可改善自发性高血压大鼠血压及高血压造成的心肌细胞微结构改变，然而是否也可通过调节CaSR 实现对血压和高血压造成的心肌损伤进行调节尚待进一步研究。

3.2 对血管的影响

高血压会造成血管结构和功能的改变。VSMC过度增殖在高血压及靶器官损害中起重要作用。激活CaSR 可促进VSMC 增殖、存活和抑制凋亡，参与高血压的血管重构。ZHAO 等[32]通过CaSR 拮抗剂NPS 2143 特异性在体外抑制自发性高血压大鼠和WKY 大鼠提取的VSMC 的CaSR 后发现，抑制CaSR可促进自发性高血压大鼠VSMC 增殖，抑制细胞凋亡，其作用是通过激活RAS 信号传导来实现的。SUN 等[33]分别给予自发性高血压大鼠和WKY 大鼠CaSR 变构激活剂NPS R-568 腹膜注射后发现，CaSR激活明显降低自发性高血压大鼠血压，减少胸主动脉增生以及重构，而机制与RAS 活性被抑制相关。这表明CaSR 与高血压所致的血管重构密切相关，可通过调节RAS 活性改善高血压所致的VSMC 增殖和血管重构。QU 等[34]则同时对自发性高血压大鼠和高血压患者血浆中CaSR 与RAS 成分进行检测，结果显示，CaSR 水平与血压水平、血浆中cAMP 和AngⅡ水平呈负相关，与肾素水平呈正相关。此研究进一步在人体中验证了CaSR 对血压的影响及其与RAS的关系。然而，也有研究显示，给予自发性高血压大鼠体内注射CaSR 特异性抑制剂Calhex231 后，大鼠血压明显降低，血管重构明显减轻，机制与CaSR介导的线粒体裂变增加[35]，以及NLRP3 炎症体活化增加[36]有关。这种差异可能与使用的药物的作用机制及时间相关，仍待进一步研究。但是，炎症机制以及线粒体动力学机制的探索丰富了CaSR 在高血压造成的血管损伤中的机制研究，从而为高血压机制的研究开辟了新的方向。此外，RANIERI 等[37]研究发现，橄榄叶提取物可活化CaSR，改善自发性高血压大鼠血管功能。

4 小结

CaSR 广泛分布在机体各个组织器官中，其在心血管系统疾病中的作用越来越受到关注，尤其是高血压及其靶器官损伤。在高血压中，CaSR 不仅可通过调节PTH、肾脏重吸收、VSMC 结构与功能以及嗅觉神经直接参与高血压的发病过程，还参与心肌细胞凋亡、肥厚、心脏重构、纤维化、血管钙化和血管重构等多种心脏和血管等高血压靶器官损伤过程。CaSR 可通过多种机制参与高血压的发生、发展，因此调节CaSR 可发挥高血压保护效应，进而有望成为治疗高血压及其并发症的有效靶点，但由于疾病状态下细胞之间的复杂关系，将其应用于临床仍任重道远。