香参抗纤颗粒治疗肝郁脾虚型肝纤维化*

王宇亮，李梦阁，郭淑云，李墨航，党中勤，钤培国

1.河南中医药大学第二附属医院/河南省中医院，河南 郑州 450002；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

肝纤维化指各种原因(酒精、药物、病毒、免疫、遗传等)引起的肝内细胞外基质(extracellular matrix，ECM)成分的增生与沉积，最终导致肝脏结构与功能异常的病理变化。肝纤维化的病理过程几乎是所有慢性肝病的共同病理过程。但其病理过程是多种免疫炎症因素参与的一种可逆的肝损伤自我修复的过程。近年来，中医药治疗肝纤维化取得了显著的疗效，能逆转肝纤维化进程，但较灵敏的肝纤维化中医疗效评价指标仍在探索中。本研究采用香参抗纤颗粒治疗肝郁脾虚型肝纤维化，不仅采取传统的肝纤维化4项[层粘连蛋白(laminin，LN)、Ⅲ型前胶原(procollagen Ⅲ，PCⅢ)、Ⅳ型胶原(collagen type Ⅳ，Ⅳ-C)、透明质酸酶(hyaluronidase，HA)]指标，还采用肝纤维化无创诊断方法及血清诊断模型[FIB-4评分、谷草转氨酶与血小板比率指数(glutamic oxalacetic transaminase and platelet ratio index，APRI)、Forns指数]指标，作为判定治疗肝纤维化的疗效指标，并观察中医药对血清转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-22 (interleukin-22，IL-22)水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2019年12月在河南省中医院肝胆脾胃病科门诊就诊的肝郁脾虚型肝纤维化患者108例，并按照随机数字表法分为观察组、对照组各54例。观察组男30例，女24例；年龄(43.87±8.48)岁。对照组男29例，女25例；年龄(42.38±7.63)岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准肝纤维化的诊断参考2017年《肝纤维化中西医结合诊疗共识意见》[1]。病史：存在慢性肝病，诊断参考《慢性乙型肝炎防治指南》[2]、《慢性乙型肝炎防治指南》[3]、《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[4]、《酒精性肝病诊疗指南》[5]、《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识》[6]、《药物性肝损伤诊治指南》[7]。临床表现：主要有面色晦暗、神疲乏力、大便异常、右胁部不适、食欲不振等。实验室检查包括：肝纤维化4项、谷氨酰转肽酶等。影像学检查：消化系统彩超主要表现为肝回声粗糙、小锯齿样改变，分布欠均匀，血管显示不清等，门脉内径的增宽等。

1.2.2 证型诊断标准肝郁脾虚证参考《中药新药临床研究指导原则》[8]。主症：两胁部胀痛，纳食欠佳，倦怠乏力，喜太息。次症：情志抑郁不畅，腹胀，面色萎黄无华，大便时溏时结。舌脉：舌质淡有齿痕，苔白，脉沉弦。

1.3 病例纳入与排除标准(自拟)纳入标准：符合肝纤维化的中西医诊断标准；年龄18～65周岁；自愿参加研究并表示知情同意者。排除标准：排除妊娠、哺乳期妇女；合并其他系统疾病，如心脏、脑、肾疾病以及精神性疾病等不能配合者。

1.4 治疗方法对照组给予常规治疗，包括休息、清淡饮食、戒酒；谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、AST升高的患者应用常规保肝等治疗：复方甘草酸胶囊(北京凯因科技股份有限公司生产，国药准字H20080006)50 mg，3次·d-1，口服。抑制乙肝病毒：对于乙肝DNA阳性患者均应用抑制乙肝病毒治疗。

观察组在对照组治疗基础上给予香参抗纤颗粒：香附10 g，党参20 g，山药25 g，白术12 g，郁金 9 g，炒白芍10 g，木香15 g，莪术10 g，茯苓20 g，生牡蛎30 g，炒枳壳6 g，炙甘草6 g，黄芪20 g。以上中药由三九医药股份有限公司提供。1剂·d-1，分两次冲服。两组均以4周为1个疗程，共治疗6个疗程。

1.5 观察指标治疗前后检测患者TE，采用FibroScan 502瞬时弹性波扫描仪M型探头检测，操作由同一操作员按照操作手册进行检测，每名患者连续检测10次，取中位数作为最终结果。肝脏硬度测量值(LSM)表示。在TE检测前后1周内采集空腹静脉血进行实验室指标检测。肝功能：ALT、AST、谷酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、 白蛋白(albumin，ALB)；通过电阻抗法测量血小板(platelet，PLT)计数。计算 FIB-4 得分、APRI、Forns指数。

FIB-4=(年龄× AST)÷(血小板×丙氨酸氨基转移酶的平方根)[9]

APRI=AST相对于其正常上限的倍数×100/血小板[10]

Forns指数= 7.811-3.131×logePLT+0.781×logeGGT+3.467×loge年龄-0.014×血清总胆固醇[11]

检测治疗前后肝纤维化4项指标(LN、PCⅢ、Ⅳ-C、HA)和血清炎症因子水平(IL-6、IL-22和TGF-β1)。以上指标均由河南省中医院检验科完成检测。

1.6 临床疗效判定标准参考《中药新药临床研究指导原则》(2002版)[8]制定。显效：患者明显好转，中医的证候疗效指数≥70%；有效：患者好转，30%≤中医证候疗效指数<70%；无效：患者没有明显好转，甚或加重，中医证候疗效指数<30%。

中医证候疗效指数=[(治疗前证候积分-治疗后证候积分)/治疗前证候积分]×100%

中医症状评分，选择主要症状为：①胁肋胀痛；②善太息；③纳食减少；④神疲乏力。次要症状：①精神抑郁；②腹胀；③面色萎黄；④大便溏结不调。按照轻重分级，症状分为无、轻、中、重4个级别，主要症状分别记为0、2、4、6分；次要症状记为0、1、2、3分。

2 结果

本研究观察组有2例脱落(未连续服用中药中途退出)；对照组有1例病情加重剔除，1例中途退出，1例合并其他系统疾病，最终观察组52例、对照组51例完成试验。

2.1 两组患者临床疗效比较观察组有效率为90.38%，对照组有效率为66.67%，两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 n(%)

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较治疗后，两组患者中医证候积分均显著降低，且观察组显著低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 分)

2.3 两组患者治疗前后肝纤维化4项指标比较治疗后，两组患者PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平均显著降低，且观察组均显著低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后肝纤维化4项指标比较

2.4 两组患者治疗前后FIB-4评分、APRI、Forns指数、LSM值比较治疗后，两组患者LSM值、FIB-4评分、APRI、Forns指数显著降低，且观察组显著低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后FIB-4评分、APRI、Forns指数、LSM值比较

2.5 两组患者治疗前后血清TGF-β1、IL-6、IL-22水平比较治疗后，两周患者TGF-β1、IL-6、IL-22水平均显著降低，且观察组均显著低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后血清TGF-β1、IL-6、IL-22水平比较

3 讨论

肝纤维化是现代医学病理学的一个概念。中医无肝纤维化名称，可见于“胁痛”“黄疸”等范畴[12]。中医认为，肝郁脾虚证是慢性肝病过程中最常见的证候[13]。肝郁脾虚证发展过程与西药肝纤维化的发展过程基本一致，基于此病机，笔者在临床拟定了香参抗纤颗粒，并取得了满意的效果。其中党参、黄芪、白术、山药等可健脾益气、扶正祛邪；木香、枳壳、香附、郁金平肝理气止痛；炒白芍滋补肝阴；莪术、生牡蛎软坚活血化瘀；甘草健脾和胃，可调和诸药。诸药合用，共奏益气清肝、理气健脾、化瘀散结、软坚活血之功。郁金可抗脂质过氧化反应、抑制肝的炎症反应、促进修复、抗肝纤维化等作用；党参、白术则可提高机体免疫力、保护肝细胞等作用；黄芪、莪术则对肝脏的纤维化具有预防作用[14-15]。

当肝脏有炎症时，肝脏会释放HA，HA水平越高肝损害越严重，肝内皮细胞数量越少。PC Ⅲ也能很好地反映肝脏炎症和纤维化的活性；LN存在于肝内胆管和血管的基底膜中，肝脏受损时，LN的水平显著升高，大量LN释放入血；Ⅳ-C是肝脏中的Ⅳ型胶原，发生肝炎和肝纤维化时可分泌到血液中，其水平与肝纤维化的活性呈正相关[16-17]。本研究提示，在肝纤维化阶段，肝纤维化4项显著升高，采用香参抗纤颗粒治疗后显著降低，说明香参抗纤颗粒可抑制肝脏炎症，降低肝纤维化活性，减缓肝纤维化进程。

肝脏瞬时弹性成像作为肝纤维化的一种物理诊断方法[18]，具有无创、简便、快速、易于操作、可重复性、安全性和依从性好的特点，在一定程度上弥补了肝组织病理学检查的不足。另外，FIB-4评分、APRI、Forns指数等也是肝纤维化临床诊断研究的热点[19-20]。本研究显示，观察组经香参抗纤颗粒的治疗，其LSM值基本恢复正常；同时，FIB-4评分、APRI、Forns指数等血清学评分也有一定程度的下降。说明香参抗纤颗粒可以明显改善肝纤维化的严重程度，同时逆转肝纤维化进程。

肝纤维化进展是机体的遗传因素、免疫因子等多种因素参与的一种复杂的病理生理过程。研究发现，免疫因素在肝纤维化的发生发展过程中占很大比例[22]。在所有致肝纤维化的细胞因子中，TGF-β1是作用比较强的一种，当肝细胞受到各种外界刺激损伤时，TGF-β1升高，激活Smad3与Smad4形成转录复合物进入细胞核，调节靶基因的转录和蛋白质的合成，促进肝星状细胞的活化，加速ECM的合成[21]。对肝脏炎症作用比较重要的炎症因子为IL-22和IL-6。IL-22和IL-6水平升高会进一步加剧肝脏炎症反应，刺激成纤维细胞产生胶原蛋白。其中IL-6还能促进肝细胞分泌细胞外基质，刺激成纤维细胞增殖和纤维蛋白沉积[22]。本研究发现，观察组IL-6水平下降显著，说明香参抗纤颗粒可明显改善肝脏炎症反应，从而抑制纤维化进展。

综上所述，香参抗纤颗粒治疗肝郁脾虚型肝纤维化疗效确切，可显著降低患者中医证候积分、炎症因子水平，改善患者肝纤维化状态。