DA、5-HT、Cor、ACTH、T3对双相情感障碍躁狂发作治疗效果的预测价值

高海波,王 刚,陈莎莎,李贺斌,马文有

双相情感障碍躁狂发作属精神障碍常见类型，具有致残率高、破坏性大等特点，病情严重时甚至会危及患者生命，目前其确切病因尚未完全明确，但与神经内分泌、心理、社会环境、遗传等因素有关[1-3]。其中神经内分泌系统的下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能改变与双相情感障碍躁狂有密切关系。皮质醇(Cor)、促肾上腺皮质激素(ACTH)水平可反映HPA轴功能，其水平与HPA轴功能呈负相关[4]。三碘甲状腺原氨酸(T3)可反映HPT轴功能情况，与心境障碍发生有关[5]。此外，多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)均为神经递质，对人类情绪行为调节具有重要作用，在神经功能失调疾病中常呈异常表达[6]。但上述指标在双相情感障碍躁狂发作患者疗效预测中的价值有待临床进一步论证。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年2月—2021年5月我院收治的双相情感障碍躁狂发作102例为研究对象。纳入标准：符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版(精神障碍分类)》[7]中临床诊断标准；年龄18～65岁；Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)得分≥10分；听力、视力及语言表达能力正常；知晓本研究，签署知情同意书。排除标准：合并精神分裂症、创伤后应激障碍等其他类型精神病；曾应用抗精神病药物；存在酗酒或吸毒史；近2年内曾应用溴隐亭、避孕药、糖皮质激素、甲状腺激素等与垂体疾病有关药物；有性腺病史、肾上腺疾病史、中枢神经系统疾病史等；存在明显自杀倾向；合并肝、肾、心等脏器功能严重障碍。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1检测方法：在患者入院次日清晨采集5 ml空腹静脉血样，以离心机在4 ℃下离心10 min(转速3000 r/min，离心半径8 cm)，提取上层血清，置于-70 ℃冰箱内冻存待检；应用免疫发光法测定血清DA水平，酶联免疫吸附试验测定血清5-HT水平，放射免疫法测定Cor、ACTH、T3水平，试剂盒均购于南京建成生物工程研究所，有关操作均严格按试剂盒说明书由医院专门检测人员执行。

1.2.2治疗方法：患者均予以常规治疗，予丙戊酸钠口服，起始剂量为0.2 g，2/d，1周内视患者病情与耐受情况增加到0.4 g，2/d；阿立哌唑口服，起始剂量为10 mg，1/d，1周内视患者病情与耐受情况增加至15～30 mg，1/d，疗程为2个月。

1.3疗效判定标准 治疗2个月后依据BRMS量表评分情况评价患者疗效。评价标准：BRMS评分较治疗前降低<25%判定为无效,降低25%～50%为有效,降低50%～75%为显效,降低≥75%为痊愈[8]，将有效、显效、痊愈患者纳入有效组，无效患者纳入无效组。

1.4观察指标 ①收集2组一般资料，如性别、病程、年龄、体质量指数(BMI)、合并疾病、治疗前后BRMS评分、阳性与阴性症状量表(PANSS)评分等，其中PANSS量表包括一般精神病理量表、阳性量表、阴性量表，总分30～210分，得分越高提示症状越严重。②检测2组治疗前后血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平。③观察双相情感障碍躁狂发作患者血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平与BRMS、PANSS评分的关系。④观察血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平与双相情感障碍躁狂发作患者疗效的关系。⑤评价血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3对双相情感障碍躁狂发作患者疗效的预测价值。

2 结果

2.1一般资料 2组性别、病程、年龄、BMI、吸烟、饮酒史、合并疾病方面比较差异无统计学意义(P>0.05)；有效组治疗前、治疗2个月后BRMS、PANSS评分均低于无效组(P<0.01)。

2.2血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平 有效组治疗前后血清DA、Cor、ACTH、T3水平均低于无效组，5-HT水平高于无效组(P<0.01)。见表1。

表1 2组双相情感障碍躁狂发作治疗前后血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平比较

2.3各血清学指标与双相情感障碍躁狂发作患者BRMS、PANSS评分关系 对双相情感障碍躁狂发作患者治疗前、治疗2个月后血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平与BRMS、PANSS评分进行相关性分析显示，血清DA、Cor、ACTH、T3水平与BRMS、PANSS评分呈显著正相关，血清5-HT水平与BRMS、PANSS评分呈显著负相关(P<0.01)。见表2。

表2 各血清学指标与双相情感障碍躁狂发作患者BRMS、PANSS评分关系

2.4治疗前后各血清学指标水平与双相情感障碍躁狂发作患者疗效的关系 以治疗2个月后疗效为因变量(有效=0，无效=1)，将差异有统计学意义的指标作为自变量(赋值：DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平以平均值为界，≤平均值=1，>平均值=2)，多因素Logistic回归分析发现，将治疗前、治疗2个月后BRMS、PANSS评分等其他因素调整后，治疗前后血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3水平仍与患者疗效显著相关(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后各血清学指标水平与双相情感障碍躁狂发作患者疗效的关系

2.5血清学指标对双相情感障碍躁狂发作患者疗效的单一预测价值 以无效组为阳性样本，有效组为阴性样本，应用治疗前有效组、无效组血清学指标数据绘制预测疗效的ROC曲线，结果显示，血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3预测患者疗效无效的曲线下面积(AUC)分别为0.798、0.804、0.712、0.719、0.717，具有一定预测效能(P<0.01)。见表4。

表4 血清学指标对双相情感障碍躁狂发作患者疗效的单一预测价值

2.6血清学指标对双相情感障碍躁狂发作患者疗效的联合预测价值 血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3联合预测时采取Logistic二元回归拟合，获得返回预测概率logit(p)，将其作为独立检验变量进行ROC分析，结果可知，各指标联合预测疗效为无效的AUC为0.856，95%CI为0.768，0.943，P<0.001，约登指数为0.619，敏感度为87.50%，特异度为74.36%。见图1。

图1 血清学指标联合预测双相情感障碍躁狂发作临床疗效的受试者工作特征曲线

3 讨论

双相情感障碍躁狂发作好发于男性，具有周期性与缓解性，且病程长，致残率较高，以早年发病、反复发作、自杀风险高、社会功能障碍及慢性结局为主要特点[9-10]。双相情感障碍躁狂发作药物治疗效果影响因素较多，个体差异性较大，寻找疗效预测的灵敏方法对指导临床针对性治疗、减少医疗资源浪费具有积极意义。

近年来，有关研究显示，双相情感障碍躁狂发作与HPT轴、HPA轴功能具有密切相关性，测定其有关因子表达可在疾病诊治中起到重要作用[11-12]。肖岩等[13]研究证实，双相情感障碍躁狂发作期患者HPA轴的Cor、ACTH水平可显著增高，且经治疗后降低。陈赛等[14]研究报道，在双相情感障碍抑郁向躁狂转变过程中HPT轴的T3水平可显著增高。本研究发现，有效组治疗前后血清Cor、ACTH、T3水平均低于无效组，提示血清Cor、ACTH、T3在双相情感障碍躁狂发作产生、进展及转归中扮演着重要角色。HPA轴中的下丘脑可分泌ACTH释放因子，对垂体产生刺激，促进ACTH表达，且当ACTH于肾上腺皮质产生时可与其受体发生作用，促使肾上腺皮质细胞异常释放Cor。本研究报道，血清Cor、ACTH表达与躁狂症状严重程度密切相关[15-16]。同时，HPT轴可经神经末梢产生促甲状腺激素(TSH)释放激素，并进入垂体前叶，促使TSH细胞合成及释放TSH，且TSH可促进甲状腺异常释放T3，进而导致T3水平增高。研究指出，甲状腺激素尤其是T3与DA、去甲肾上腺素等神经递质系统有着相同生物过程合成酪氨酸前体，其表达异常可能通过DA、去甲肾上腺素等神经递质对患者情绪造成影响，产生快速循环与冲动躁动等表现，促进双相情感障碍躁狂发作[17]。由此可见，测定Cor、ACTH、T3水平可为双相情感障碍躁狂发作病情判定与疗效预测提供参考。本研究经回归分析也发现，治疗前后血清Cor、ACTH、T3水平均与患者疗效显著相关，提示Cor、ACTH、T3对患者疗效预测具有重要价值。BRMS、PANSS评分为评价双相情感障碍病情的工具，BRMS评分与躁狂严重程度呈正相关；PANSS评分与患者精神症状呈正相关[18]。本研究中，治疗前后血清Cor、ACTH、T3水平与BRMS、PANSS评分呈正相关，也从侧面提示Cor、ACTH、T3评价患者病情、疗效的价值较高。

DA、5-HT为神经递质，对情绪调节具有重要作用。刘光伟等[19]研究报道，5-HT水平与双相情感障碍患者躁狂发作次数、时间密切相关。甄晓红等[20]研究指出，躁狂症患者血清DA较高，经治疗后降低。本研究中，有效组治疗前后血清DA水平较低，5-HT水平较高，且其表达水平与BRMS、PANSS评分、疗效相关。说明DA、5-HT可为双相情感障碍躁狂发作病情及疗效评价提供支持。DA可调节中枢神经系统功能，直接影响情绪，异常高表达可引起冲动躁动等表现；5-HT可产生愉悦情绪信使，在调节情绪中扮演着重要角色，低表达更易出现攻击、冲动、暴力行为。基于此，本研究绘制ROC曲线分析血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3对患者疗效的预测价值，发现各指标联合预测患者疗效为无效的AUC最大，联合预测敏感度为87.50%，特异度为74.36%。提示应用各指标联合预测疗效可提高预测效能，临床可尝试应用各指标联合预测患者疗效。

综上，双相情感障碍躁狂发作患者血清DA、5-HT、Cor、ACTH、T3呈异常表达，且各指标水平与患者临床症状、疗效有关，应用各指标联合预测可提升疗效预测价值，为临床治疗方案制定提供依据。