早产儿脑白质损伤早期相关高危因素

司冉冉 宋 红 宋焕清 冯晓霞 刘园园 周 川

郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450003

世界范围内早产的发病率一直在上升，早产是婴幼儿死亡的主要原因［1］。尽管早产儿诊疗的进步显著提高了极早产儿（胎龄＜28周）的存活率，但有严重并发症和终生神经功能障碍的幸存者比例仍然很高［2］。早产儿脑白质损伤（premature white matter damage，WMD）是早产儿常见的脑损伤形式，目前认为WMD的发生与早产儿脑血管解剖不成熟、脑血管自动调节功能障碍、感染/炎性因子、小胶质细胞活化、氧化应激、兴奋性氨基酸释放、少突胶质细胞选择性退化、髓鞘形成障碍多种代谢因素等具有相关性［3］。早期的病史、临床症状及体征可对诊断提供一定的帮助，影像学检查是主要诊断依据，其中扩散加权磁共振成像可以详细评估新生儿期的白质损伤，并确定早产后白质发育的改变，是最敏感的诊断各种脑损伤的手段［4］。目前针对WMD 仍未发现有效的治疗方法，为了探讨WMD 的防治措施，本文通过回顾性分析头颅磁共振诊断的WMD 患儿，搜集产前、产时、产后可能导致WMD发生的危险因素，分析WMD 与这些危险因素的相关性，为预防WMD 的发生、早期干预及评估预后提供一定的参考价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取郑州大学第二附属医院2018-10—2019-05 住院的210 例早产儿为研究对象，根据出生后2 周头颅磁共振结果有无异常分为WMD 组61 例 及 对 照 组149 例，WMD 发 生 率29.04%，其中轻度30 例，中度28 例，重度3 例；男36例，女25 例；胎 龄＜28 周3 例，发生WMD 1 例（33.3%）；28 周≤胎龄＜32 周52 例，发生WMD 23例（44.2%）；32周≤胎龄＜34周68 例，发生WMD 20例（29.4%）；34周≤胎龄＜37周87 例，发生WMD 17例（19.5%）。入选标准：（1）胎龄＜37 周；（2）临床资料完整；（3）出生后1周内入院；（4）排除神经系统畸形、胆红素脑病、遗传代谢性疾病导致的脑损伤等病因明确的疾病。

1.2 方法 搜集各种临床资料：（1）母源性因素：搜集产妇有无妊娠期糖尿病、高血压，胎盘及脐带有无异常，有无胎膜早破，以及生产方式的选择；（2）新生儿因素：搜集新生儿生后5 min 的Apgar 评分，胎龄、性别、体质量，生后有无呼吸系统疾病，是否吸氧及机械通气，生后1 d的血气分析结果，是否发生感染、低血糖及生后用药情况。由经验丰富的放射科技师采用3.0磁共振扫描（西门子3 Tverio）检查且全程有新生儿科医生的陪同。

1.3 诊断与分型 结合常规T1WI／T2WI和DWI，首次检查时间在出生后2周，诊断分型如下［3］：（1）轻度：局灶性，侧脑室前后角、半卵圆中心白质有单个或多个（≤3处）局灶性损伤，且病灶≤2 mm；（2）中度：广泛性，多处深层脑白质受累而不伴皮质下白质受累，病灶＞3处或＞2 mm，常伴胼胝体受累；（3）重度：弥漫性，脑室旁深部白质和皮质下白质均有受累。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据处理，计数资料采用χ2检验；符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t 检验；多因素间比较采用二分类Logistic 回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早产儿脑白质损伤相关因素的单因素分析 2组研究对象性别、生产方式、妊娠期是否合并高血压或糖尿病、前置胎盘、低血糖、pH方面对比差异无统计学意义（P＞0.05），在胎膜早破、脐绕颈、早产、低出生体质量、新生儿窒息、呼吸窘迫、围生期感染、辅助通气2组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 早产儿脑白质损伤相关因素的单因素分析 ［n（%）］Table 1 Univariate analysis of influencing factors of white matter damage in premature infants ［n（%）］

2.2 早产儿脑白质损伤影响因素的Logistic 回归分析 将以上显著差异的单因素进行Logistic 多因素回归分析，结果显示，血流动力学改变、有窒息史及围生期感染是脑白质损伤的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis results

3 讨论

近年来，由于早产儿救治技术的提高，早产儿的存活率得到很大提高，但神经系统疾病的发生严重影响早产儿的预后及生存质量，其中脑白质损伤在早产儿中最常见，是脑瘫的主要危险因素，特别是脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL），是神经和智力受损以及后期瘫痪的主要原因［5］。早产儿白质损伤的病因主要与循环变化有关，如窒息期间和（或）窒息后的全身性低血压以及感染等多因素参与所致的缺血性损伤［6］。WMD的早期临床表现均无特异性，早期诊断仍依赖于影像学检查，迄今尚无可准确预测的生物学标记物及有效的预防方法。

本研究单因素分析显示，胎龄、出生体质量与早产儿WMD 的发生密切相关。脑血管压力自动调节是在脑灌注压变化时保持脑血流量相对恒定的生理机制，早产儿脑血管系统解剖不完整且发育不全，尚不能完全自动调节［7］。早产儿的生发基质中有脆弱的脑室周围血管过度生长，脑白质周围的穿支动脉生长和侧支血管化也不完整。早产脑血管的解剖特征使其易于发生脑室周围白质损伤、生发基质和蛛网膜下腔出血、多囊性脑病等［8］。少突胶质细胞是脑白质的主要成分，其中分化中的少突胶质前体细胞易感性较强与脑白质损伤密切相关［9］，因处于高分化状态，耗氧量大，当发生缺氧缺血时，易受到大量自由基的攻击,因此，胎龄小、低出生体质量儿易发生WMD。本研究还发现，＞34 周的晚期早产儿WMD的发生率19.5%，发生的人口基数较多，这可能是由于晚期早产儿的大脑仍处于易损阶段。

围生期感染可增加早产儿脑白质损伤的发生风险，已有研究表明，宫内感染患儿炎症因子水平的升高是导致脑损伤的主要原因［10］。胎膜早破＞18 h、孕母临床诊断绒毛膜羊膜炎均是宫内感染的高危因素。大量证据表明，中枢神经系统和外周免疫反应与感染/炎症诱导的早产脑损伤的发病机制密切相关，炎症诱导损伤的机制可能包括免疫介质的诱导、活性氧和氮、兴奋毒性、线粒体损伤和血管完整性降低。炎症因子还可导致小胶质细胞活化，少突胶质前体细胞遭到破坏而不能向成熟少突胶质细胞分化，导致髓鞘形成障碍［11］。炎性因子还可与缺氧/缺血协同作用，促使谷氨酸盐等兴奋性神经递质的释放和放大氧化自由基反应等加重脑白质损伤。

本研究表明，机械通气是WMD发生的另一高危因素。机械通气主要通过影响通气、换气和血流动力学改变影响脑组织的血流量变化。脑血流量在正常情况下随脑组织代谢率的改变而改变，称之为血流量代谢调节［12］。当脑组织血流量超过或低于脑代谢的需要均称为血流代谢调节失调，易导致脑损伤。多个循证医学证据表明，早产儿存在低碳酸血症的时间越久，发生WMD等神经系统损害的风险更大，主要与低碳酸血症可导致脑组织血管收缩、脑血流减少及供养不足等有关［13］。发生低氧血症时，特别是早产儿脑血管调节功能不成熟，脑组织更容易缺氧，无氧糖酵解增多，加重细胞内酸中毒和神经元及神经胶质细胞的肿胀、坏死［14］。

本研究显示，Apgar 评分越低，早产儿发生脑损伤的概率越高，说明Apgar 评分的高低可反映早产儿脑损伤的情况，缺氧窒息与脑损伤密切相关。研究［15］显示，在伴轻度-重度HIE 的早产儿中，在分娩72 h 内观察到促炎细胞因子（IL-6 和IL-8）浓度与HIE的严重程度呈正相关，表明缺血缺氧对中枢神经系统细胞因子的诱导具有独立作用。重要的是，小胶质细胞和星形胶质细胞在神经损伤过程中分泌促炎细胞因子。因此，这些证据更加支持神经胶质细胞和细胞因子在早产儿脑损伤发病机制中的关键作用。

出生后第1 周内使用血管活性药物多为病情不稳定（如低血压、心/肺功能不全、休克）的患儿，易发血流动力学变化，导致心输出量、脑氧合不稳定，从而导致WMD。不恰当地使用血管活性药物，会使全身血流动力学突然发生改变，引起脑血流量的骤然变化，也是发生WMD的因素之一［16］。因此，早期密切监测脑血流动力学变化［17-18］，合理使用血管活性药物，保证血流动力学的稳定，可减少WMD的发生。

早产脑白质损伤的原因无疑是多因素的，与其自身的发育不成熟、不恰当的机械参数、不合理的药物应用相关，且涉及缺氧缺血和感染/炎症之间的复杂相互作用。因此，围生期有效地控制感染，出生时合理用氧、规范复苏、合理使用呼吸机［19］，对早产儿实施及时、全面监测和护理，包括生命体征、血气分析等，避免脑血流灌注的剧烈波动，及时纠正低氧血症、酸碱失衡等，可减少WMD的发生。同时，应对高危早产儿进行随访，做到早发现、早治疗。因此，未来仍需继续寻求预防早产儿脑损伤的现代临床模式，以改善早产后神经发育结果。