重复经颅磁刺激在帕金森抑郁中的应用研究进展

罗正龙 李瑜霞 尹 雷 杨兴隆 任 惠

昆明医科大学第一附属医院，云南 昆明 650000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见于中老年人的慢性退行性疾病，60 岁以上人群患病率高达1%［1］，其中抑郁是最常见的PD非运动症状之一，甚至在疾病的临床前期阶段就存在［2］。帕金森抑郁（Parkinson’s disease with depression，PDD+）的患病率2.7%～90%，平均40%，并随病程进展而升高［3］。但PDD+患者往往不受重视，以致在疾病中晚期加重照料者负担［4］，早期识别抑郁给予及时治疗可最大程度改善患者临床症状及生活质量。目前治疗PDD+仍以药物治疗为主，但药物治疗存在不良反应和耐药性的问题。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种安全、无创且对PD有显著疗效的辅助治疗方法。目前rTMS 治疗PDD+起决定作用的参数仍存在较大的争议，甚至有些研究结果互相矛盾。本文就rTMS治疗PDD+的研究做一综述。

1 PDD+的发病机制

DD+的发病机制目前的研究尚不能完全解释。有研究者提出抑郁是PD 的一部分，可出现于PD运动症状之前［5］。研究显示，PD 患者的心理因素及睡眠质量、左旋多巴的剂量、性别、合并运动障碍、焦虑、残障、疼痛及对疾病自我认知的强度都与抑郁的发生有关，而社会支持及认同的增加可减少抑郁的发生［6-7］。PDD+很难用一种发病机制解释，目前倾向于多因素共同作用的结果。

1.1 神经解剖的改变 大脑边缘系统主要参与情感、认知及记忆功能，研究发现，其解剖的改变可能与PDD+相关［8-9］。HANGANU等［10］发现PDD+患者皮层灰质变薄，丘脑和海马萎缩。VAN MIERLO 等［11］应用fMRI的研究表明，在PDD+患者中，杏仁核和部分丘脑之间的功能连接相较于其他区域增加，但皮层灰质和边缘系统之间的功能连接相对降低，进一步分析显示，PD患者抑郁严重程度与双侧海马及右侧杏仁核体积呈负相关，与前扣带皮层的体积呈正相关。有研究则通过标记18F-脱氧葡萄糖的断层扫描和静息状态MRI显示，PDD+的严重程度随杏仁核代谢程度增加而增加［9,12］。另外，有学者发现，眶额部及前额叶皮层区域厚度的萎缩程度与PDD+的严重程度呈正相关［13］。因此，PDD+可能与PD 患者的神经解剖结构的改变相关。

1.2 神经递质的改变 PD 的生化改变基础是多巴胺递质的缺乏，且普拉克索等多巴胺受体激动剂在PD患者中显示出抗抑郁作用，提示多巴胺可能在治疗PDD+中起作用［14］。有研究指出，在PD 运动症状（如运动迟缓、静止性震颤、姿势步态障碍等）出现之前，已有50%～80%的多巴胺能神经元丢失。但运动系统可进行部分代偿，故在此阶段运动症状的表现并不明显。而ANDERS 等［15］认为，情感系统无类似代偿机制，故抑郁症状可在PD患者的症状前期存在。此外，蓝斑退化、去甲肾上腺素降低被认为与PDD+相关［16］。EHGOETZ 等［17］也提出PDD+患者相比无抑郁症PD 患者去甲肾上腺素能神经元和中缝核5-羟色胺（5-HT）能神经元变性程度更加严重。另外，KISH 等［18］进行的一项尸检研究也显示，PD 抑郁患者纹状体5-HT及5-HT转运体水平较PD非抑郁患者分别减少30%和66%，且尾状核较壳核减少更明显。因此，5-TH 和去甲肾上腺素以及多巴胺的紊乱均与PD相关性抑郁存在关联。

1.3 脑源性神经生长因子（BDNF）的改变 BDNF在海马及皮质中的含量最高，通过突触可塑性过程参与情绪、认知功能的调节。WANG等［19］研究PDD+患者BDNF水平发现，PDD+患者的BDNF水平降低，其大量丢失可能加重，甚至导致神经元退化。同时RICCI 等［20］也提出，抑郁患者与健康对照人群对比，抑郁患者血浆中BDNF 浓度较健康人群减少，通过抗抑郁治疗后BDNF 可达到正常标准。此外，有研究提出BDNF 的基因多态性与PDD+的发病存在关联，其中Val66Met是一种常见的BDNF基因多态性，影响认知和运动过程，该研究指出携带BDNF Val66Met 基因G/G 基因型的PD 患者出现焦虑和抑郁症状的风险增高［21］。这些发现表明，BDNF 的改变可能与抑郁症患者和PD 患者抑郁严重程度的改变密切相关。

1.4 遗传因素 ARABIA等［22］进行的一项基于人群的队列研究纳入162 名PD 患者的1 000 名一级亲属和147名对照者（无帕金森病、帕金森综合征或震颤）的850名一级亲属来研究PD患者的一级亲属与对照组的一级亲属发生抑郁障碍和焦虑障碍的风险，结果显示，PD 患者一级亲属罹患抑郁的风险明显升高，提示抑郁可能与家族易感性有关。此外，MARRAS等［23］研究发现，与iPD患者相比，PD患者中存在LRRK2基因Gly2019Ser突变的患者Beck抑郁量表评分更高。国内进行的一项病例对照研究纳入125 名PDD+患者及205 名PD 无抑郁患者，在PD 患者中抑郁症和rs78162429 与rs1545843 的多态性相关，rs78162429的AC基因型、rs1545843的AA基因型的携带者罹患抑郁的风险明显升高［24］。

2 rTMS在PDD+中的应用

2.1 不同模式rTMS 治疗PDD+可能的共同机制rTMS 通过强电流在线圈上产生磁场，然后作用于相应的皮质区域以改变皮质神经细胞的动作电位,高频刺激（≥5 Hz）引起长时间易化使皮质兴奋；低频刺激（≤1 Hz）引起长时间抑制使皮质抑制，通过不同的刺激频率达到治疗目标。研究认为，高频刺激左额叶前背外侧区（DLPFC）是通过影响情感调节区（即前额叶和边缘系统）达到治疗抑郁的目的，而低频刺激右侧DLPFC 可能是通过抑制右大脑半球，进而抑制胼胝体连接，导致左大脑半球被激活，从而产生抗抑郁作用［25-27］。此外，前文已提及PDD+的发生可能与多巴胺的缺失及BDNF 水平的下降相关。rTMS可能通过激活皮质至基底核的投射纤维促进多巴胺的释放及促进合成BDNF，进而有效缓解多巴胺能神经元退行性变起神经保护作用［28-29］。同时，有动物实验［29］证实，在使用高频rTMS（HF-rTMS）后PD大鼠模型的多巴胺能神经元和多巴胺纤维显著增加，同时颅内BNDF水平也明显升高。

2.2 rTMS治疗PDD+的模式研究

2.2.1 高频模式：SHIN等［30］进行的一项随机、假对照研究，以评价HF-rTMS刺激左DLPFC对PD患者严重抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）的影响，结果发现，左侧DLPFC HF-rTMS 是治疗PD 患者MDD的有效方法，HF-rTMS 治疗PDD+的机制仍待阐明。有研究发现，PDD+患者存在左右大脑半球兴奋性及血流灌注失衡，推测可能与PDD+的发病相关。国外两项研究应用SPECT 技术观察PDD+患者局灶脑血流灌注的特点，结果发现，PDD+患者组双侧额、颞、顶叶及基底节区的脑血流量测定（cerebral blood flow，CBF）较PD 组显著下降，且抑郁组左、右侧脑血流低灌注存在不对称性，而患者在接受HF-rTMS 刺激左DLPFC 后脑血流灌注明显增加［31-32］。SPEER 等［33］通过对比HF-rTMS（20 Hz）刺激左DLPFC 及低频（1 Hz）rTMS 刺 激 右DLPFC 的 研 究 同 样 发 现，应 用HF-rTMS可有效增加PDD+患者脑血流灌注，抑制炎症反应，缓解其抑郁症状。另外，国内进行的一项比较高频、低频rTMS 及假刺激对PDD+疗效的研究指出，高频及低频对PDD+的改善程度优于假刺激组，进一步随访发现，高频组在第2周时即和其他2组有明显差异，通过自身的前后对照和组间比较的结果显示，高频组可明显改善帕金森病患者的抑郁症状，但高频相较于低频模式易诱发患者头痛等不良反应［34］。此外，MAKKOS 等［26］进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究来评估双侧M1（运动皮质区）HF-rTMS对PDD+的影响，纳入46 例PD 伴轻、中度抑郁症患者，随机分为真刺激及假刺激组，采用蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表评估抑郁改善程度，研究证实了双侧M1 HF-rTMS 对PDD+有显著疗效。然而，YOKOE 等［35］发现，对任何区域（M1，辅助运动区［SMA］，DLPFC）刺激后，患者情绪障碍均无显著改善。目前对于高频模式治疗PDD+的刺激位点、频率及时间仍需更多研究得出较为清晰的定论。

2.2.2 低频模式：近年来，低频应用于PDD+的治疗也显示出较好的疗效，相较于高频模式具有更高的安全性。近年来，一些研究提出PD患者在应用低频模式后在运动及非运动方面均有较大改善。奉俊敏等［36］的研究纳入60 例PDD+患者，随机分为假性rTMs+抗抑郁剂舍曲林组20例，低频rTMS+抗抑郁安慰剂组20例，低频rTMs+抗抑郁剂舍曲林组20例，分别于第1、2、3、4周末评价其疗效，进行HAMD评分、UPDRS 第Ⅱ及第Ⅲ部分评分，观察各量表评分相对基线值变化情况并进行组间比较，研究发现，低频rTMS可同时改善PD患者的运动症状及非运动症状，且安全性好。ZHUANG等［37］进行的一项随机、单盲、假对照的平行试验同样认为，低频rTMS 刺激右DLPFC 可改善PD 患者的运动症状评分及HAMD 评分，与高频相比，因刺激频率较低，无诱发癫痫风险，具有更高的安全性。

2015 年的一项荟萃研究［38］也指出，rTMS 对PD患者的抑郁症状改善率接近于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂药物（SSRI）治疗，进行亚组分析后显示，低频rTMS抗抑郁治疗效果优于假刺激组，治疗效果接近于SSRI 类药物，高频率rTMS 抗抑郁疗效与SSRI类药物治疗组相当，但从安全性分析来看，低频模式优于高频模式。低频rTMS 在临床应用中相较于高频rTMS无诱发癫痫、头痛等风险。

2.2.3 高低联合模式：国内外多项应用rTMS 治疗PDD+的研究多以探索高频或低频的刺激位点、参数为主，联合应用的研究较少。在高、低频模式的基础上FITZGERALD 的研究团队进行了尝试性的研究。FITZGERALD 等首先提出了高低频rTMS 均能改善抑郁症状。随后，FITZGERALD 等［39］尝试左DLPFC HF-rTMS 和右DLPFC 低频rTMS 联合治疗难治性抑郁症，结果发现，联合应用组与假刺激组对比，联合应用组达到临床治疗效果，改善率明显优于假刺激组。此外，FITZGERALD等［40］尝试应用6 Hz rTMS启动后立即改用1 Hz rTMS 右DLPFC 这一刺激模式治疗难治性抑郁症患者，其将60 名患者随机分组，在予右DLPFC 1 Hz 低频（110%RMT 刺激总量，20/次，15 min）刺激前先予6 Hz 高频（90%RMT 刺激总量，20/次，25 s）刺激，结果显示，低强度、高频启动刺激能增强对低频、右DLPFC rTMS治疗的反应。目前关于高低频联用或高频启动后应用低频治疗PDD+的研究较少，尚需进行大样本、多中心研究加以验证其有效性，然而其联合兼顾了高频的有效性以及低频的安全性，可能是一项具有前景的治疗方案。

3 结论及展望

抑郁症是PD中最常见的非运动症状之一，其诊断及治疗是目前需要重视的，抑郁尽早得到治疗，可有效提高PD患者的生活质量。目前，rTMS已广泛应用于临床治疗及研究，在治疗后患者主观感受上有较好疗效，但目前客观指标仍需进行大量研究。目前涉及rTMS 治疗PDD+的方案中，由于各研究设计方案存在差异，无统一的标准证实最有效的刺激方案，尚需更多、样本量更大的研究来探索rTMS 在帕金森抑郁中的疗效。根据FITZGERALD等［40］运用高频刺激启动低频刺激的模式治疗难治性抑郁取得的成果，此模式可以提高低频刺激的效果，已有临床试验证实低频刺激的安全性优于高频刺激，但目前低频刺激、联合刺激等模式国内外研究较少，此类模式在未来的研究中或可进行多中心、大样本的研究，以探索出更有效、更安全的刺激方案。今后需规范化进行大量临床研究，同时结合影像技术及血液分析以实现更精准、更个体化的治疗模式，制定更科学、合理的治疗方案来获得最好的治疗效果，让PD患者从rTMS治疗中获益更多。