临床研究的认识观和方法学

刘玉秀

0 引 言

长期以来，临床研究一直是我国医学科技发展的薄弱环节。近年来，从国家到地方各级政府部门不断加强顶层设计，完善发展战略，推进在政策导向、保障支持上更加凸显临床研究的医学科技创新体系建设。例如，由国家科技部等主导的国家临床医学研究中心建设工作自2012年启动后，已建设4批、共涉及20个领域、50家国家临床医学研究中心，初步形成我国重大临床医学研究的“国家队”[1]。2016年，国家卫计委等五部委联合出台的《关于全面推进卫生与健康科技创新的指导意见》中提出“要加强临床医学研究体系与能力建设、全面加强临床医学研究；将加大稳定支持临床研究投入的力度；今后将着重加强三类科研人员的培养，首先是临床或公共卫生研究型人才等”[2]。2017年中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，为改革临床试验管理指明方向[3]。2019年上海市卫生健康委员会等印发《关于加强本市医疗卫生机构临床研究支持生物医药产业发展的实施方案》的通知，将临床研究工作纳入市级医院及院长绩效考核指标，鼓励临床医师、公共卫生医师和药师等参与临床研究，还明确在市级医院推进临床研究机构建设，所有市级医院均内设专门的临床研究机构[4]。2021年国家卫生健康委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》并开始在北京市、上海市、广东省和海南省先行试点实施(国卫科教函〔2021〕155号)。这些都昭示着我国一个新的临床研究时代正在到来。政策固然重要，但归根结蒂只有让开展临床研究主阵地的医疗卫生机构、承担临床研究主任务的临床医务工作者真正重视起来、落到实处才是关键。本研究拟与临床医务工作者交流探讨一些关于临床研究的认识观和方法学问题。

1 正确树立临床研究认识观

临床医务工作者的天职固然是治病救人，然而，开展临床研究同样也是其职责和义务。因为只有通过临床研究才能探索、认识临床上的未知世界，解决临床上的现实问题，推动临床学科的进步发展。

1.1 临床研究认识中的两极化错误目前，医师仍存在对临床研究的两极认识。有的医师认为每天忙于临床事务，没有时间做研究，这种心态在基层医院医师中占多数。而另有些医师为了“影响因子”，脱离临床热衷实验研究，这种在高等级医院的医师中较为常见。以上“医者不研”和“研者不医”的认识都存在危害，长此以往，必然出现临床能力难提高、研究进步缺后劲、学科发展难升级的病态。英国学者Robert H. Riffenburgh曾经在回答临床医师太忙而没有时间做研究(I’m too busy treating patients to do research)的问题时指出“When you treat a patient, you have treated 1 patient. When you do research, you treat 10,000 patients”(救人再多总有限，唯有研究千千万)[5]。其高度提炼了临床研究的重要性。反观人类医学发展历史，西医发展至今形成循证医学，“证”从何来？唯有临床研究；中医药学流传至今并发扬光大，也正是临床研究成果的传承与创新。

1.2 临床研究本应是临床问题驱动的研究临床研究面向的是临床上尚未解决的问题，弥合的是临床上尚未满足的需求。作为研究者的医师必须要善于发现问题并解决问题。临床医师首先要有强烈临床研究意识，然后去发现问题，进而再研究解决问题。目前，以临床问题驱动的研究(clinic-driven research，CDR)范式正在悄然兴起[6]，它从临床实践中发现问题，进而定义出其中的科学问题和技术问题，通过开展临床研究、转化医学研究或转化科学研究产出诊疗标准、实践指南、创新药品、医疗设备等解决方案和诊疗产品，最终再回馈到临床进行验证、评价和优化。临床研究一定要倡导“为患者做研究”的价值观，把研究做在病房里，把论文写在临床上，把成果转化于临床实践中。

1.3 临床世界中总有适合的临床研究临床研究有各种各样的研究分类和设计类型，常见的如表1所示。也可根据研究所处场景分为理想世界研究、真实世界研究和二次研究三大类。其中，理想世界研究、真实世界研究属于原创性研究，而二次研究则属于非原创性研究，包括各类文献综述、系统评价/meta分析、专家共识、临床实践指南等。

表1 临床研究分类及其设计类型

在临床研究实际中，最重要的是把临床问题转化为科学问题、针对科学问题找到合适的研究设计方式和可行性路径。笔者建议临床研究新手医师针对研究问题，先选择较为容易实施的横断面研究、病例对照研究或回顾性队列研究。其次，在实施方法上可以开展me-too研究，然后再逐步到me-better研究、me-best研究，甚至me-first研究。另外，对于青年医师还有一种高效可行的策略是围绕临床问题开展系统评价/meta分析，或基于医学公共数据库进行临床研究，为进一步开展研究奠定基础。需注意的是，不可因为这些研究不需要自己收集病例数据、相对容易发表文章就乐此不彼，甚至影响了研究的“初衷”。

2 充分应用临床研究方法学

2.1 医学公共资源获取和利用的方法学在医学领域，公共数据库资源建设蓬勃发展，大量向全球开放的医学文献资源数据库、医学公共数据库在医学研究中发挥越来越重要的作用。这些丰富的文献和数据资源是医学科研取之不尽、用之不竭的源泉，如果不加以利用则将陷入“资源不足”和“资源浪费”并存的矛盾境地。

2.1.1 医学文献资源利用的方法学开展一项研究之前，不仅需要有一定的实践经验积累和相关的知识准备，还要进行最新的、广泛的文献检索。医学科技的发展带来文献量的动态激增，面对海量的各类医学文献数据，如何利用不同的途径在检索文献时能查全、查准感兴趣的文献，如何借助文献管理软件高效管理手头的文献，如何实现信息提取与知识发现等，都需要一定的方法和技能。

2.1.2 医学公共数据库利用的方法学目前，国际上已经有一些知名医学公共数据库，例如SEER数据库(肿瘤领域，美国)、MIMIC系列数据库(重症医学领域，美国)、CHNS数据库(中国居民健康与营养调查项目，中国)、eICU合作研究数据库(重症医学领域，美国)等，为医学专业人员提供了研究开采的巨大空间。除了医学公共数据库，其他一些专题科研数据库、疾病队列数据库不断涌现。

关于医学研究数据库的应用，美国的JAMA Surgery期刊发现许多作者使用数据库时存在严重的方法学缺陷，为了帮助作者提高对数据库的利用质量，开发了一份含有10个条目的检查清单，见表2[7-8]。建议基于现成数据库开展研究的作者在投稿之前，借助本检查清单，结合所选数据库的使用指南，采用分析大数据的统计要诀[9]，从这三个方面进行研究的实施。事实上，此核查清单和数据分析要诀对于不是以数据库为基础的临床研究也具有重要的参考价值。

2.1.3 临床研究数据共享近年来，及时公布和共享临床研究数据还作为一项道德责任逐步在国际范围内成为共识[10]。2017年，国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)在其成员期刊新英格兰医学杂志、柳叶刀杂志、美国医学会杂志、英国医学会杂志等杂志上面同时刊出“临床研究数据共享”声明[11]。在实现了临床试验数据共享的将来，我们可以通过整合、挖掘、分析这些数据来解决更多的临床问题、产出更大的临床价值。

2.2 数据管理与统计分析的方法学在临床研究尤其是医药产品研发的临床试验阶段，越来越离不开数据管理和统计分析方法的支撑，其贯穿了研究的全周期、全流程。

2.2.1 临床研究数据管理方法学一项临床研究从研究方案的设计开始，到病例报告表(CRF)的形成、数据库的构建，再到数据采集、入库、清理，直至数据库锁定，每一步都应该有标准操作规程(SOP)予以规范，并在全面质量管理理论的指导下完成。然而，在实际的临床研究中，临床研究相关方对数据管理的投入明显偏低，甚至将数据管理简单地等同为就是数据录入，严重影响到数据的质量。低质量的数据是无法产生高质量证据的。当今时代，临床研究的数据管理已经从生物统计学中逐渐分离出来，并成为大数据时代的一门新兴学科在蓬勃发展[12]。

2.2.2 临床研究统计分析方法学有关统计学在实验研究中的作用，现代统计学的奠基人、Fisher RA爵士指出：实验完成后再找统计学家无异于请统计学家进行“尸体解剖”，他所告诉您的也许只能是死亡的原因。统计学在临床研究中并不是万能的，但如果没有统计学则是万万不能的。临床试验各阶段中的统计学相关工作包括四个阶段：设计阶段包括参与试验方案的起草，参与估计目标(estimand)的制定，拟定统计设计方法，估计样本量、制定随机分配及盲法方案，指导病例报告表(CRF)设计和/或数据库设计，制定统计分析计划(SAP)及相应的标准操作规程(SOP)等；实施阶段包括随机分配实施及盲法保持，指导数据的逻辑核查与清理，安全性监测、期中分析(按需)，参与试验方案的调整、样本量的再估计等(按需)等；分析阶段包括研究的描述与质量评估，分析数据集的定义，指导程序员编写分析程序并按计划进行统计分析，撰写统计分析报告等；总结阶段包括参与撰写总结报告并确保所有表述符合统计学要求，为进一步研究提出建议等[13]。事实上，其中的每一项工作都蕴含着丰富的统计方法学内涵，例如仅仅是随机分配实施就涉及许多的随机化方法和技术问题[14-15]。

表2 提升外科数据库研究科学性的10条检查清单

2.2.3 医药研发临床试验监管中的数据管理及统计分析管理规范在对临床试验的监管中，有关法规中越来越多地体现了数据管理和统计分析方法的重要地位。特别是，2017年我国成为国际人用药品注册技术协调会(ICH)的正式成员后，积极与国际接轨，推动落实ICH相关指导原则在我国的应用。近两年来，我国药品监管和审评机构密集颁布了与数据管理和统计分析有关的一系列法规和技术性指导文件[16]，标志着我国医药研发和管理进入了科学化、规范化、法律化、国际化时代。

2.3 临床研究方案制定、注册及报告发表的方法学临床研究分为设计、实施、分析和总结/报告四个阶段。其中，临床研究者需要重点把握好临床研究方案制定、注册及报告发表的方法学。

2.3.1 临床研究方案制定的方法学临床研究是否具有高质量，研究设计是关键环节，而临床研究方案则是临床研究设计的核心基础。针对临床试验研究方案的制定，2013年国际上已发表“SPIRIT 2013声明：定义临床试验方案的标准条目”[17]，以及与之配套的“SPIRIT 2013声明的解释与详述”[18]。

在药物临床试验的方案制定上，美国国立卫生研究院(NIH)、美国食品药品监督管理局(FDA)和非盈利组织三方合作2017年推出II和III期IND/IDE临床试验方案模板。该模板可帮助研究者撰写出符合监管要求的、格式一致、结构规范的临床试验方案。NIH和非盈利组织还开发了撰写试验方案的电子工具“e-Protocol Writing Tool”。用户可以通过协作方式撰写/审阅研究方案，可组建一个“方案撰写团队”，并分配不同的撰写和审阅角色。还可轻松跟踪方案进度，在团队内部共享意见并保持准确的版本控制。

2.3.2 临床研究注册的方法学临床研究注册主要是医学研究伦理的需要。按照国际惯例，临床试验必须注册；所有在人体中和采用取自人体的标本进行的研究，均需注册并公告；观察性研究不强制注册，但推荐注册。中国临床试验注册中心网站(http://www.chictr.org.cn)和美国国立医学图书馆临床试验注册中心网站(https://ClinicalTrials.gov)等众多平台均为ICMJE认可，但不建议多头重复注册。需要特别强调，研究注册前应获得所在机构伦理委员会的批准，这是一种不可规避的程序性工作，必须严格执行。另外建议，要赶在纳入第1例研究对象前完成注册，以避免后期不必要的麻烦。当然，随着研究的进行，需要对注册内容进行及时的更新，研究结束后还需要报告试验结果以及相关数据共享事宜等。

2.3.3 临床研究报告发表的方法学随机试验报告的CONSORT声明(1996年)、诊断性研究报告的STARD声明(2003年)、观察性研究报告的STROBE声明(2004年)、临床预测模型研究报告的TRIPOD声明(2015年)等为临床研究提供了规范模板并在临床应用中不断完善升级，大大促进了研究的质量和透明性。汇聚全球卫生研究报告规范指南的网络平台EQUATOR(http://www.equator-network.org)也应运而生。该平台收纳的各类研究报告规范，可为临床研究者撰写研究报告提供充分的参考。

此外，对于临床研究工作涉及到的发表问题，不应仅仅局限于最终研究结果的发表，还应鼓励和提倡研究前期的研究方案发表，以及研究后期的Post-hoc分析发表，乃至统计分析计划的发表等。

3 结 语

综上所述，本文运用辩证唯物主义的观点，系统论述了做好临床研究工作的主观认识及客观做法。在认识层面上，要克服对临床研究认识的两极化错误观念，应倡导以临床问题驱动的临床研究范式，要相信总有适合你的临床研究。在实践层面上，强调了临床研究方法学的重要性，并对医学公共资源获取和利用、数据管理与统计分析，以及临床研究方案的制定、注册及报告发表等环节涉及到的方法学进行阐述。临床研究是医务工作者的基本职能，本身就应该融入到日常的临床工作中；临床研究是有方法可循的系统工程，应提倡临床专业主导的专业协作分工。我们每一位临床医务工作者都应积极投身于临床研究中。期望本文能为临床医务工作者开展临床研究提供宏观的认识上的启发和方法学上的指引。