混合稀释血液透析滤过在维持性血液透析患者中的应用研究*

杨 影，唐建英，牟 娇，曾 薇，王 婧，杨 璐

(重庆医科大学附属大学城医院肾病泌尿中心 401331)

自1970年开始以对流为原理的血液滤过或血液透析滤过(hemodiafiltration，HDF)治疗模式在临床中得到了广泛的使用，治疗过程中血液动力学稳定，减少了透析相关性低血压的发生，对小、中分子和蛋白结合毒素等的清除率高，通过减少炎症状态改善营养状态和心血管功能等，最终使患者全因死亡、心脑血管死亡率下降，维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者生存质量提高[1]。本研究通过增加输液泵和Y型接头，改良现有的前稀释或后稀释HDF为前后混合稀释，对MHD患者在不同血液透析滤过治疗模式下的相关检查、不良反应等进行前瞻性研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院肾病泌尿中心符合入选标准的患者。纳入标准：(1)原发病为慢性肾炎的MHD患者，稳定透析6个月以上；(2)年龄18～70周岁；(3)每周透析3次，每周1次HDF,每次4 h；(4)血管通路为自体动静脉内瘘，且血流量均能达到250 mL/min；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)血流量欠佳患者；(2)不能耐受HDF及不配合治疗患者；(3)严重心、肺、肝功能障碍患者；(4)严重感染及恶性肿瘤患者；(5)高凝状态患者(凝血酶原时间小于11.0 s,部分凝血酶原时间小于28 s,国际标准化比值小于0.8)；(6)精神疾病及未成年人。剔除标准：(1)治疗过程中出现严重不良反应而未完成治疗者；(2)中途退出试验者。本研究获得本院伦理委员会批准(LL-202126)。

1.2 前瞻性分析

2021年1-6月于本院肾病泌尿中心规律透析的原发病为慢性肾炎的患者150例，根据纳入排除标准排除其中18例，剩余132例，其中男90例，女42例。入组患者分为前稀释HDF组(前稀释HDF组)、后稀释HDF组(后稀释HDF过组)及混合稀释HDF组(混合稀释HDF组)，每组患者44例(男=30例，女=14例)。3组患者入组前的基本临床资料组间差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 3组患者的基本临床资料

1.2 方法

选用德国费森尤司4008HOn-line血液透析滤过机及德国费森尤司4008S血液透析机、碳酸氢盐透析液、聚砜膜 F×80 血滤器。透析液的流速设置为 500～600 mL/min，血液流速设置为200～300 mL/min，置换液由透析机进行连续制备，确保其无菌、无热源。前稀释法向动脉壶内注入置换液，根据机器跨膜压的变化及患者个体状况调整置换液量。后稀释法向静脉壶内注入置换液，置换液量换算公式为:置换液量=每分钟血流量×透析时间×30%超滤量，患者低分子肝素使用量遵循常规用量。混合稀释在滤器前、后两端同时补充置换液，前、后两端补充置换液量相同，总体补充速度为60 mL/min。

1.3 检测指标

入组前及试验6个月后由体外循环管路动脉端口取血样本 5 mL 进行化验，送检P、Scr、BUN、iPTH、β2-MG、CRP。通过视觉模拟评分(VAS)法对患者皮肤瘙痒及骨痛程度进行评估，缓解率=(试验前分数-试验后分数)/试验前分数×100%。观察透析器管路及透析器内血液颜色，血液是否变深变暗，动、静脉壶壁是否有血液黏附或小凝块。如果壶壁干净，说明无循环管路凝血，否则有。观察有无皮肤黏膜淤点、瘀斑、牙龈出血、痰中带血、穿刺部位渗血或拔针后凝血不良等出血情况。观察透析过程中高血压(≥140/90 mm Hg)、低血压(<90/60 mm Hg)、过敏(皮疹等)情况。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 各组治疗前、后比较

进行自身对照发现，所有患者治疗前、后其P、Scr、BUN、iPTH、β2-MG、CRP比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 3组患者组内比较

2.2 各组尿毒素及炎症因子清除情况比较

各组治疗后P、Scr、BUN、iPTH、β2-MG、CRP差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。通过LSD分析发现，治疗6个月后，混合稀释HDF组P、Scr、BUN、β2-MG、iPTH、CRP均小于前稀释HDF组及后稀释HDF组，差异有统计学意义(P:均P≤0.001；Scr：P=0.009、0.011；BUN：P=0.004、0.011；β2-MG：P=0.004、0.004；iPTH：P=0.014、0.023；CRP：均P<0.001)，见表4。

表3 3组患者治疗后的尿毒素及炎症因子等指标的比较

2.3 各组患者瘙痒及骨痛缓解率比较

治疗前、后通过VAS对患者瘙痒及骨痛程度进行评估，结果显示3组患者瘙痒、骨痛程度均有所缓解，缓解率：混合稀释HDF组>前稀释HDF组>后稀释HDF组(2.08%>1.89%>1.59%，4.73%>4.17%>3.98%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 3组患者治疗后的毒素及炎症因子指标的LSD分析(P)

2.4 各组不良反应发生率比较

治疗期间，不良反应发生率比较结果为：后稀释HDF过组>前稀释HDF组>混合稀释HDF组(13.63%>9.09%>6.89%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 3组患者治疗期间的不良反应比较

3 讨 论

以弥散原理清除毒素的血液透析，主要清除尿素氮等水溶性小分子毒素，是目前终末期肾衰竭患者最广泛使用的治疗模式，但随着透析时间延长，心脑血管疾病、感染等并发症成为MHD患者的主要死因，其年死亡率高达10%～20%[2]。随着对中大分子、蛋白结合毒素的认识，对流方式逐渐现世，其涉及的是在外力作用下溶质、溶剂或整个溶液传质过程，PAWEENA等[3]通过对约65项试验进行总结发现：与血液透析相比，对流疗法明显降低全因死亡率、心血管死亡率、全因住院率及透析相关低血压发生率，对低分子量、中等大小分子量和蛋白质结合的溶质及炎症介质有较好清除效果，且其对心脏形态和功能参数、血压和贫血参数都无影响。这与NISTOR等[4]、FRANCISCO等[5]得出的结论一致。HDF由于使用高通量滤器并结合了弥散与对流的溶质清除原理，既有利于低分子量、中等大小分子量及蛋白结合溶质的清除，同时也有利于炎症介质的清除，改善患者营养状态，最终使患者全因死亡率、心脑血管死亡率下降，患者生存质量提高。依据置换液进入血液位置，HDF分为前稀释、后稀释和前后混合稀释、中间稀释4种治疗模式[6]。

前稀释是置换液从透析器前进入血液，透析器内血液稀释，一方面使体外循环管路凝血风险下降，减少了抗凝剂的需求[7-8]，且滤器中血液处于良好的流变学及压力状态，明显提高了置换液交换量。另一方面，血液稀释有助于蛋白结合毒素的游离，增加蛋白结合毒素的清除，且血液稀释后，血浆和血液细胞之间的毒素浓度梯度将导致其从细胞内到细胞外的转移，使得前稀释清除率更高。其次血液稀释还可减少血细胞与透析膜的接触、减少自由基的产生等，提高生物相容性[9-10]。但血液稀释导致透析膜两侧溶质浓度差下降，最终导致毒素清除率下降，且置换液总量高，增加了透析成本。2007年一项研究显示，在其他条件相同的情况下，随着置换液流量增加，尿素清除率在后稀释模式下逐步增加，而前稀释模式则逐步下降[11]。说明小分子溶质随着输入速度增加总清除率下降，前稀释若想通过无限制增加置换液剂量达到理想溶质清除效果可能会适得其反。

理论上后稀释是最有效的HDF模式，透析器内血液未稀释，能够最有效地清除毒素，且所需置换液总量低，透析成本较低[12]，然而一方面由于置换液从透析器后进入血液，透析器内血液浓缩，导致凝血风险增加，肝素使用量大，因此不宜用于高血球压积、高血液黏滞度、抗凝剂使用禁忌的患者，且大剂量肝素应用常导致血小板减少、血脂异常、自发性出血、瘙痒、骨质疏松等[13]，引起出血的并发症也居高不下；另一方面，由于血流阻力大，在治疗后期机器跨膜压报警率高，血泵停泵概率高，且血液中蛋白在透析膜表面易沉积形成蛋白膜，导致毒素清除率下降、蛋白丢失高[14]，因此不宜用于糖尿病、老年、营养状态差的患者，并且滤器内流变学异常及血液浓缩，导致蛋白变性、血细胞之间相互作用增强、血细胞破坏，导致部分患者不能耐受 HDF 治疗，在治疗过程中出现穿刺血管痉挛，疼痛难忍，上机后胸闷不适(排除其他原因)等[15-16]。且长期进行后稀释将导致滤器及体外循环管路寿命减低，透析成本增高[17]。

混合稀释是置换液分别从滤器前和滤器后进入，这需要具备2个置换液泵的透析设备；中间稀释需要特殊的透析器，透析器内纤维素为U型，与置换液流向相同的纤维素为前稀释，反向的为后稀释[18]。这2种置换模式均为同时进行前稀释和后稀释，通过增加前稀释剂量弥补受血流量影响后稀释置换剂量的不足，改善滤器凝血，减少肝素使用剂量，降低机器跨膜压报警概率，改善患者治疗舒适度，增加尿毒素及炎症介质清除，减少蛋白丢失等。2012年法国罗恩大学开展1项试验，共纳入38例患者，分为混合稀释与前稀释，结果发现混合稀释清除效果优于前稀释，蛋白丢失低于前稀释。同时POTIER等[19]、苟晶琦[20]也发现混合稀释较前稀释、后稀释在溶质清除率方面更具优势，回顾本研究结果，亦表明混合稀释能更大程度地清除患者尿毒素，改善患者微炎症状态，减少相应并发症。同时本研究也发现，混合稀释不良反应发生率较前、后稀释更低，特别是滤器凝血方面，在整个试验过程中未发生1例凝血事件，说明混合稀释能在保证透析质量的情况下，获得更高安全性，极大地延长了体外循环管路及滤器使用寿命，这与张敏等[21]、PEDRINI等[22]的研究结果也一致。

本研究局限性在于病例数较少，随访时间相对较短，着重分析了小中分子清除效率，未考虑蛋白结合毒素的清除效率，关注的炎症因子较为单一，对于不同透析模式对心血管系统的长期影响、患者生活质量及生存率未进一步研究，治疗过程中未排除护理人员的资质与操作对试验结果的影响，这些因素仍有待进一步考虑。

本研究通过对前稀释HDF、后稀释HDF、混合稀释HDF方法治疗前、后P、Scr、BUN、iPTH、β2-MG、CRP、不良反应及瘙痒、骨痛情况进行分析，发现HDF能充分保证MHD患者治疗有效性，其中混合稀释法对溶质清除效果更佳，可明显改善患者骨痛、瘙痒不适，治疗过程中不良反应发生率低，安全性更高，值得临床推广。