我国类风湿性关节炎中医证候分布频率Meta分析

王晨彤 姜德友

黑龙江中医药大学 哈尔滨 150040

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，主要表现为慢性、进行性、对称性多关节炎。患病关节发生滑膜慢性炎症、增生，形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带、肌腱等，最终导致关节畸形和功能丧失。目前RA发病原因不明，可能与遗传、环境、感染、免疫等因素有关。RA临床症状十分严重，致残率高，病程长，现代医学主要以糖皮质激素（以下简称激素）、免疫抑制剂等药物口服治疗为主，可搭配关节腔注射，少部分应用手术治疗，不良反应大，费用高，患者接受度较低，因此临床求助中医者不在少数。辨证论治是中医学的精髓，用于指导临床治疗，体现了整体观念，近年来证候研究逐渐成为提高中医诊疗水平的重要突破口之一。许多学者通过多方面收集患者信息，探究RA可能的发病影响因素，并总结RA的证候规律，为疾病的防治提供依据。本研究遵循循证医学的方法，对所有已经发表且符合标准的我国RA中医证候研究文献进行Meta分析，对国人RA发病的性别倾向、年龄分布、病程分布、证候分布等特征进行系统阐述。

1 材料和方法

1.1 检索策略 计算机检索中国知识资源总库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、维普中文期刊数据库（China Science and Technology Journal Database，VIP）、万方学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBM）、PubMed、Embase、Cochrane、中国临床试验注册 中 心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）、美国临床试验注册中心（ClinicalTrials.gov）数据库，检索时间均为建库至2021年7月1日。中文检索词：类风湿、中医、证候、证型、证素、辨证、横断面；英文检索 词 ：RA、Rheumatoid、traditional Chinese medicine、syndrome、TCM syndrome、traditional Chinese medicine syndrome、syndrome elements、cross-sectional studies。以PubMed为例，具体检索策略见表1。

表1 PubMed检索策略

1.2 文献纳入标准 （1）研究类型：关于RA中医证候规律的横断面研究、队列研究及病例对照研究；检测语言为中文、英文；包括国内外公开发表过，以及已经进行研究注册但尚未发表的论文、学位论文和会议论文等；若重复报道，选取样本量最大或最新发表的研究。（2）研究对象：RA患者，诊断及辨证标准见（3），年龄、性别不限。（3）诊断标准：符合确切的西医诊断标准及中医辨证标准，西医诊断标准如1987年美国风湿病学会（American Rheumatic Association，ARA）修订的RA分类标准、美国风湿病协会/欧洲抗风湿联盟（American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism，ACR/EULAR）2010年RA分类标准等，中医辨证标准如2002年《中药新药临床研究指导原则》、2012年《中医病证诊断疗效标准》等。中医辨证分型明确，证型均包括寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、肝肾不足证、气血两虚证。（4）结局指标：文章对总体样本量及各个证型的样本量有详细说明。

1.3 文献排除标准 （1）研究类型没有明确交代；（2）无法从文献中提取出有效的结局数据；（3）重复文献；（4）无法获取全文；（5）样本量小于50例；（6）同一中心的研究；（7）综述、经验总结、理论探讨、系统评价、临床观察、动物实验等研究；（8）不符合诊断和辨证标准；（9）仅对部分证型进行研究。

1.4 方法

1.4.1 文献筛选与资料提取 由2位研究者根据纳入、排除标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，交由第3位研究者裁决。首先阅读文题和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文进行复筛，以确定是否纳入。提取资料包括作者信息、文献来源、研究年份、研究地区、病例年份、总体样本量、各证型样本量、诊断及辨证依据，以及患者性别、年龄、病程。缺乏的资料通过电话或邮件与作者联系进行补充。为了尽量避免偏倚，本研究严格遵循MOOSE指南[1]，若无法避免则进行敏感性分析。

1.4.2 纳入文献的质量评价 横断面研究参照美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）[2]评价标准，该标准涉及11个问题，每个问题有“Yes”“No”“Unclear”三个选项，选“Yes”得1分，另两个选项不得分，分数相加即为最终得分。病例对照研究及队列研究参照纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[2]评价标准，该标准涉及3个方面：病例组与对照组选择方法、病例组与对照组的可比性、接触暴露评估方法，评价后星数越多质量越好，最好为10星。对纳入文献进行质量评价后，制作文献质量评价表。

1.5 统计学分析 采用Stata 14.0软件进行Meta分析。首先通过Q检验进行一致性检验，同时结合I2定量判断一致性的大小，若I2≤50.0%且P≥0.05提示研究结果间同质性高，采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型，并通过亚组分析和敏感性分析寻找较高异质性的可能来源，最后计算95%置信区间（confidence interval，CI）下的各证候分布频率，从而进行比较。发表偏移评价采用Begg's秩相关性检验联合Egger's方法，P＜0.05证明存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照规定的检索词总计检索出相关文献298篇，运用NoteExpress软件进行文献查重，删除重复文献后获得237篇。通过阅读文章题目及摘要，排除临床观察、动物实验、综述、系统评价等类型的文献69篇，初筛获得168篇。所剩文献下载后再通过阅读全文进行复筛，最终得到符合纳入标准的文献25篇，共13 788例患者。 见图1。

图1 文献检索流程

2.2 文献的基本特征与质量评价 所纳入文献的时间跨度为26年，涉及病例13 788例，其中样本量最少为112例，最多为4 028例。25篇文献中21篇为横断面研究，采用AHRQ进行质量评价；4篇为病例对照或队列研究，采用NOS进行质量评价。评价结果显示，所纳入的21篇横断面研究中10分7篇、9分2篇、8分9篇、7分3篇；2篇病例对照研究均为8星，2篇队列研究均为7星。因此，25篇文献质量均较高，可以纳入研究。

25篇文献中有23篇详细记录了男女患者数量，其中男2 920例，女10 545例，男女比例为1:3.61。详细记录了年龄范围的18篇，年龄4～92岁。详细记录了病程范围的12篇，病程2周～79年。 见表2。

表2 纳入研究的基本特征及质量评价

阅读文献后提取Meta分析所需要的数据，对数据进行加工、整理、归纳后制作数据表。见表3。

表3 Meta分析数据

2.3 西医诊断及中医辨证标准 西医诊断标准方面，25篇文献中14篇参考1987年ARA修订的RA分类标准[28]，12篇参考ACR/EULAR 2010年RA分类标准[29]。中医辨证标准方面，9篇参考《中药新药临床研究指导原则》[30]，7篇参考2012年国家中医药管理局发布的 《中医病证诊断疗效标准》[31]，6篇参考2011年中华中医药学会风湿病分会发布的《类风湿关节炎病症结合诊疗指南》[32]。

2.4 证候分布频率分析 对RA各证候分布频率进行评估，寒湿痹阻证I2=99.7%，P＜0.001；湿热痹阻证I2=98.4%，P＜0.001；痰瘀痹阻证I2=97.0%，P＜0.001；肝肾不足证I2=94.9%，P＜0.001；气血（含气阴）两虚证I2=95.2%，P＜0.001， 各个证候均存在重度异质性（I2＞50.0%，P＜0.001），故采用随机效应模型计算5种证候的分布频率。结果显示，寒湿痹阻证的证候分布频率为0.21[95%CI（0.13，0.29）]，湿热痹阻证证候分布频率为0.26[95%CI（0.21，0.31）]，痰瘀痹阻证证候分布频率为0.11[95%CI（0.09，0.13）]，肝肾不足证证候分布频率为0.12[95%CI（0.10，0.15）]，气血（含气阴）两虚证证候分布频率为0.10[95%CI（0.08，0.11）]。 见图2。

图2 证候分布频率

2.5 亚组分析 由于异质性较大，进行地域和年限的亚组分析。首先将文献研究人群按地域分为华北、东北、华东、西南、华南、华中、西北7个部分，排除2篇多中心研究，结果显示同一地区不同证型间证候分布频率差异有统计学意义（P＜0.001）。

在地域亚组中，不同的地区的高发证型分别为华北地区的湿热痹阻证0.38[95%CI（0.30，0.46）]；东北地区的湿热痹阻证0.32[95%CI（0.05，0.59）]；华东地区的痰瘀痹阻证0.22[95%CI（0.08，0.36）]；西南地区的寒湿痹阻证0.58[95%CI（0.49，0.67）]；华南地区的肝肾不足证0.27[95%CI（0.21，0.33）]；华中地区的湿热痹阻证0.26[95%CI（0.16，0.36）]；西北地区的寒湿痹阻证和湿热痹阻证0.22[95%CI（0.11，0.33）]（两证型在西北地区分布频率相同），以上证型较同一区域的其他证型显著高发。见表4。

表4 不同地区患者证候分布频率的Meta分析结果

再将文献研究人群按纳入时间分为1995至2005年、2005至2015年、2015年至今，排除3篇患者纳入年限无法获得的文献，结果显示同一年限不同证型间证候分布频率差异有统计学意义（P＜0.001）。

在年限亚组中，不同时间段内的高发证型分别为1995至2005年的湿热痹阻证0.42[95%CI（0.37，0.46）]；2005至2015年的寒湿痹阻证0.27[95%CI（0.10，0.44）]；2015年至今的湿热痹阻证0.20[95%CI（0.08，0.33）]，以上证型较同一时间段内的其他证型显著高发。见表5。

表5 不同年限患者证候分布频率的Meta分析结果

2.6 敏感性分析 通过对纳入研究逐一剔除的方法进行敏感性分析，结果显示其稳定性较好。

2.7 发表偏倚评估 对每个证候分布情况采用Begg's test、Egger's test和漏斗图分析其发表偏倚，其中肝肾不足证无发表偏倚（P＞0.05），寒湿痹阻证、湿热痹阻、痰瘀痹阻证、气血（含气阴）两虚证存在发表偏倚（P＜0.05）。 见图3。

图3 发表偏倚评估

3 讨论

RA归属中医“痹症”范畴，同时有“历节风”“骨痹”“尪痹”等名称，主要病因病机为外感风寒湿热、内伤痰浊瘀血、脏腑气血亏虚。现阶段，中医乃至中西医结合治疗RA的方法已受到广泛重视，因此对国内不同地区RA的中医证候分布频率进行系统性研究具有重要价值。近年来此类研究数量日增，如柳玉佳等[21]收集了湖南中医药大学第一附属医院的217例RA患者资料，得到12种证候的分布情况；许飞等[19]报道了云南省中医医院及云南中医药大学第一附属医院4 028例RA患者的证候分布情况。以上研究具有较大的样本量，但由于受到地域和研究条件的限制，均不能较好地反映国内不同地区RA的证候分布频率特征。本研究通过Meta分析的方式对各数据库发表的相关数据进行系统分析，包含患者13 788例，涵盖了11个省份地区，时间跨度26年，因此在一定程度上能够比较客观地代表国内RA的发病情况。

性别分布中，女性发病率是男性的近4倍，与以往的报道相一致[33]。这可能与激素水平有关，有研究证明雌激素可增强免疫反应[34]。此外女子之经、带、胎、产皆以血为本[35]，血亏可致气耗，气血亏损则风、寒、湿、热之邪趁虚外侵，合而为痹。5种证候的分布频率由高到低依次为湿热痹阻证、寒湿痹阻证、肝肾不足证、痰瘀痹阻证、气血（含气阴）两虚证，其中前两位为湿热与寒湿，揭示外感邪气是本病发生的主要条件。自古风、寒、湿为致痹三邪，《素问·痹论》指出：“风寒湿三气杂至，合而为痹。”又云：“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也。”然金元时期张子和在《儒门事亲》中，于历史上首次提出湿热致痹的相关论述，痹症的治疗原则也开始由辛温向辛凉转换。王建等[15]采用多中心研究，分析了全国18家医院的1 602例RA患者，得出除西南地区外，其他各地区RA患者均以湿热痹阻证为主要证候，这说明湿、热、瘀已经代替风、寒、湿，成为活动期RA的核心病机，这与本研究结果一致。深探其因，可能是随着生活水平提高，人们生活习惯发生改变，更加注重保暖，少有触冒风寒之时，且现代人多喜食火锅、烧烤等辛热之物，即使初感风寒也极易郁而化热；再者，RA发病具有异质性，在不同的个体和（或）疾病的不同阶段，会有湿热、瘀血、痰浊等证候的偏重[36]。横断面研究多纳入住院患者，此类患者多为RA发作期，存在红肿热痛的热证，而肝肾不足证、痰瘀痹阻、气血（含气阴）两虚证多发生于RA缓解期或迁延不愈的阶段，此时患者较少入院治疗，这使得研究结果产生偏倚，但也为临床治疗提供了思路。RA为达标治疗，最终目的是控制疾病活动情况，湿热痹阻证关节肿痛发热明显，疾病活动度较高，关节破坏更重，治疗上以清热利湿、活血化瘀、通络止痛为法，即可收到满意疗效[3]。

由于异质性较大，本研究进一步进行了地域和年限的亚组分析。在地域亚组中，各地区的高发证型存在明显的差异，这可能与气候环境及饮食特点相关，临床辨证治疗时应“因地制宜”，优先考虑各个不同地区的高发证型，降低误诊误判概率。在年限亚组中，1995至2005年、2005至2015年、2015年至今均以湿热痹阻证、寒湿痹阻证最为高发，其中痰瘀痹阻证及气血两虚证的发病频率也有随年限上升的趋势，这可能是由于近年来社会压力增加、饮食结构改变，情志不畅及脾胃不调者甚多，气滞则血瘀，脾虚则湿盛，肝脾不调则气血难生，最终导致痰瘀互结及气血两虚之证。

本次Meta也存在一定的局限性：（1）各研究之间存在异质性，横断面研究多为学位论文，其研究对象的人群特征（地域、性别、年龄等）存在一定差异，收集病例的年限也不相同，导致文献合并分析时异质性较高；（2）不同文献的中医辨证标准及西医诊断标准并不完全统一，可能导致偏差；（3）25篇文献的病例大多数为住院患者，一些症状较轻、发现较早的患者多进行门诊随访观察而未被纳入，对研究结果存在影响。接下来的研究应扩大样本量，进行更加全面而严谨的临床观察，使调查数据更加详实可靠，从而揭示RA中医证候特征，并探讨病因病机转化规律，为规范而有效的RA中医临床治疗打下坚实的基础。