基于数据挖掘方法分析乳腺癌的中医证治规律

刘玲 胡淼 顾佳麟 霍介格

1.南京中医药大学第三临床医学院 南京 210046 2.江苏省中西医结合医院

乳腺癌是目前常见的恶性肿瘤之一，根据2020年全球癌症数据统计显示，女性乳腺癌首次超过肺癌，成为2020年全球癌症的主要原因，估计有230万例新发病例，占所有癌症病例的11.7%，也是全球癌症死亡的第五大原因，2020年有68.5万患者死亡[1]。在中国，乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病率首位，相比于西方国家，发病年龄日趋年轻化[2]。目前乳腺癌的治疗主要包括手术、放化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等，尽管治疗手段不断丰富，生存率有所提高，但治疗所产生的不良反应仍然影响患者的生存质量。多项研究表明，中西医结合治疗乳腺癌，可以减轻放化疗的不良反应，增强机体免疫力，有效防治乳腺癌的复发和转移，明显提高患者生存质量，延长患者生存时间[3]。然而，目前关于乳腺癌的中医证型尚无统一标准，本文研究整理了近10年来中国知识资源总库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、万方数据学术论文总库（Wanfang Database）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP Database for Chinese Technical Periodicals）中收录的中医药及中西医结合治疗乳腺癌的相关文献，以期探讨目前乳腺癌的中医证型分布及用药规律，为临床预防和治疗乳腺癌提供借鉴。

1 资料和方法

1.1 数据来源 以医学文献数据库CNKI、万方数据库、维普数据库为基础，检索中医药及中西医结合治疗乳腺癌的相关文献。

1.2 文献检索方法 以“乳腺癌”“中西医”“中医药”“治疗”为关键词或主题词，进行高级检索，检索年限为2010年1月至2020年12月，采用双人双机独立检索，直至检索到的文献数量一致。按照纳入标准和排除标准阅读文献题目和摘要，进行初筛与分类，并排除重复文献，全文阅读后再次筛选。

1.3 纳入标准 （1）患者乳腺癌诊断明确；（2）名老中医治疗乳腺癌学术经验总结；（3）以中医药或中西医结合为治疗方法的临床对照研究；（4）采用纯中医药治疗或中西医结合治疗，且疗效显著（包括生存期延长或者生存质量改善）；（5）所选取的文献中医证型、中药组方明确，包含具体的中药组成（包括自拟方及协定方）。

1.4 排除标准 （1）综述文献及个案报道；（2）重复发表的文献，仅保留1篇；（3）运用中医药治疗手术或放化疗后并发症的文献；（4）以实验动物、肿瘤细胞为研究对象的文献；（5）采用中成药或自拟方，而无具体方药组成的文献；（6）以针灸或中药外治及中药注射液为主要治疗方法的文献。

1.5 证型统计 参考“十三五”规划教材《中医诊断学》所录证型标准，对中医证型进行规范化处理。

1.6 中药统计 相同药物不同炮制方法按照同种药物进行统计；药物归经、性味等缺一者则不统计归经以及四气五味，药物名称、功能分类及性味归经参考“十三五”规划教材《中药学》和《中药大辞典》所记载的药物进行归类。

1.7 统计学分析 运用Microsoft Office Excel 2019软件，建立中医药治疗乳腺癌数据库。首先对中医证型进行统计；其次对中药进行频次统计分析、药物功效分类、性味归经分析；再次应用数据挖掘技术，运用SPSS Modeler 18.0软件和SPSS Statistics 26.0软件对高频药物进行关联规则分析和聚类分析，挖掘文献中治疗乳腺癌的高频药物组合，分析用药特点、处方结构；最后总结出中医药治疗乳腺癌的证型分布及用药规律。

2 结果

2.1 文献分析 检索起止时间为2010年1月至2020年12月，共检索到相关文献共3 689篇，按照纳入和排除标准进行初筛与分类，并排除重复文献，全文阅读后再次筛选，最终得到45篇临床对照研究、14篇名老中医治疗乳腺癌经验文献。具体流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 证型分析 对筛选出的59篇文献进行统计分析，共总结出27种中医证候，以气血两虚、气阴两虚、肝郁脾虚、肝郁气滞等证型为主。见表1。

表1 乳腺癌证型频次及比例

2.3 用药分析 对筛选出的59篇文献中涉及到的中药进行统计，共记载了159种中药，出现频次达937次，使用频次在10次及以上的中药见表2。对药物功效进行分类，出现频次较多的为补虚药和清热药，其次是利水渗湿药、活血化瘀药、理气药。见表3。对药物性味归经进行统计，药性以寒、温为主，药味以甘、苦、辛为主，多归肝、脾、肾经。见图2。

表2 用药频次≥10的单味中药

表3 用药功效分类

图2 药物性味归经统计雷达图

2.4 基于关联规则的组方规律分析

2.4.1 药对关联规则分析 使用IBM SPSS Modeler 18.0软件对频次≥10的中药进行关联规则分析，采用Apriori算法，设置支持度≥30%，置信度≥75%。依据药物组合支持度从高到低排列，支持度30%以上的药对共有16对，前5位分别是白术-茯苓、茯苓-白术、白术-黄芪、茯苓-黄芪-白术、茯苓-甘草-白术。见表4。

表4 药对关联规则分析

2.4.2 关联网络图分析 将中医药治疗乳腺癌的频次≥10的中药进行药物关联网络图分析。结合表4关联分析可以看出，药物以黄芪、白术、茯苓、甘草组合使用的可能性较大，比其他药物组合使用概率要高。见图3。

图3 高频药物关联网络图

2.5 高频药物聚类分析 使用IBM SPSS Statistics 26.0软件对频次≥10的中药进行系统聚类分析，绘制组间联接聚类分析谱系图。采用组间联接的方法，选择Pearson相关系数，生成树状聚类图，共获得6类核心药物组合。见图4、表5。

图4 处方聚类分析树状图

表5 处方药物聚类分析结果

3 讨论

乳腺癌属中医“乳岩”“乳石痈”“乳石”“石奶”“翻花石榴”等范畴，早在隋代巢元方[4]《诸病源候论·乳石痈候》中就有记载：“乳石痈之状，微强不甚大，不赤，微痛热，热自歇，是足阳明之脉，有下于乳者，其经虚，为风寒气客之，则血涩结成痈肿。而寒少热多者，则无大热，但结核如石，谓之乳石痈。”除此之外，宋代陈自明[5]450在《妇人大全良方》中也有关于乳腺癌的详细记载：“若初起，内结小核，或如鳖棋子，不赤不痛，积之岁月渐大，山岩崩破如熟石榴，或内溃深洞，此属肝脾郁怒，气血亏损，名曰乳岩。”以上关于乳岩、乳石痈的记载，与现代乳腺癌所见乳房肿块坚硬、乳房皮肤橘皮样变等临床特点基本相似。

随着现代中医对肿瘤研究的进一步发展，中医药对于治疗乳腺癌的经验也在不断丰富。本研究通过现代数据挖掘技术研究医学文献，总结中医药治疗乳腺癌的证型分布及用药规律，以期为临床辨证、用药以及相关研究提供参考方向。

本研究发现，乳腺癌所涉及的证型主要以气血两虚、气阴两虚、肝郁脾虚、肝郁气滞为主。“正虚”是导致乳腺癌发生和进展的关键病机，正如《外证医案汇编》中言：“正气虚则为岩。”[6]机体正气不足，无力推动血行，气血津液运行不畅，津聚为痰，血停为瘀，阻滞乳络，日久痰凝、瘀血结聚而成乳腺癌，以气血两虚、气阴两虚为最常见的证型。气血两虚证的形成，主要是乳腺癌患者经过手术、放化疗等治疗后，机体不耐攻伐，正气渐损，终致气血两虚；或因化疗药物损伤患者脾胃功能，脾胃运化失调，气血津液生化乏源，则可见气血两虚之证；或因晚期患者肿瘤细胞的生长、扩散，久病气血津液俱损，也可致气血两虚之证。气阴两虚证的形成主要是因为癌毒的侵袭以及放疗对机体的损伤。癌毒伤正，易耗伤元气及阴津，故多见气阴两虚[7]；中医学认为放疗射线具有“火热毒邪”的致病特点[8]，火热之邪灼津耗气，易造成气阴两虚证；又因血属阴类，血虚及阴，气阴两虚证也可由气血两虚证发展而来。在乳腺癌的辨证中肝郁气滞证和肝郁脾虚证亦为常见证型。肝郁气滞也是乳腺癌发生的重要病机，女子以肝为先天，肝主疏泄，为一身气机之枢纽，肝气疏泄顺畅，则气机调达，气血和调，经络通利，脏腑功能协调有度。《灵枢·五音五味》言“妇人之生，有余于气，不足于血，以其脱血也”，乳腺癌患者确诊后常常会伴随负面情绪的堆积，如焦虑、悲伤、愤怒等，而女性情绪变化由肝所主，情志所伤，导致肝脏功能失常。朱丹溪[9]《格致余论》中记载：“忧怒抑郁，昕夕累积，脾气消阻，肝气横逆，遂成隐核，名曰奶岩。”肝为风木之脏，喜条达而恶抑郁，忧郁伤肝，致肝失疏泄，脏腑气机升降失度，气血不畅；肝气不疏，可横逆犯脾，或忧思伤脾，脾失健运，水液代谢失调，痰浊内生，致气滞、痰湿、瘀血互结，胶结日久形成癌毒，阻滞于乳络，而致乳岩。

在用药方面，使用频次最多的为补虚药，排在后面的依次为清热药、利水渗湿药、活血化瘀药、理气药以及化痰药等。如使用频次前10味的有6味补虚药（白术、甘草、黄芪、白芍、当归、熟地黄），其余4味分别是利水渗湿药（茯苓）、理气药（陈皮）、解表药（柴胡）和清热药 （白花蛇舌草）。补虚药中涵盖了补气药和补血药。《医宗必读》曰：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”[10]强调辅助正气的重要性，《难经·八难》载：“气者，人之根本也。”[11]正气强盛于内，邪气难以侵犯，肿瘤可受到抑制或不致发病[12]。《妇人大全良方》言：“妇人以血为基本。”[5]4肝为藏血之脏，若肝无所藏，肝失濡养，则疏泄无权，气机调节失畅，血虚而气滞，气滞则血瘀，故治疗时强调养血柔肝。使用频次第2位的为清热药，清热药中又以白花蛇舌草、山慈菇、半枝莲使用频率最高，有研究表明，三者均能够抑制乳腺癌细胞的增殖，并促进细胞凋亡，从而具有抗肿瘤作用[13-15]。痰湿、瘀血、癌毒等病理产物的堆积与乳腺癌的发生发展密切相关，因此利水渗湿药、活血化瘀药及化痰药的使用必不可少。肝郁气滞为乳腺癌发病的重要因素，疏肝解郁之品可调畅气机、疏解肝郁，以推动血液运行、津液输布，促进病理产物排出，故理气药在乳腺癌的治疗过程中也扮演了重要的角色。

药物的归经及四气五味分析显示，乳腺癌用药性以寒、温为主，味多甘、苦、辛，归经以肝、脾、肾三经为主。寒性药物使用频次较高，发挥清热解毒抗癌的作用，而温性药物的频次仅次于寒性药物，提示在临床诊疗中，不能一味见瘤消瘤，当攻补兼施、寒温并用。《素问·调经论》中有记载：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣而不能流，温则消而去之。”楼丽华教授运用温阳补气之法，通达阳气，调整阴阳，让体内阴阳恢复平衡，从而达到治疗乳腺癌的目的[16]。甘者入脾，一则补益和中，顾护后天脾胃；二则以土荣木，养肝柔肝。苦者，能泻、能燥，泻能清热解毒抗癌，燥能化痰利湿，可用于乳腺癌证见热、毒、痰者。辛者，能散、能行，以理气药、活血药为多见，可用于乳腺癌证见气滞血瘀者。药物的归经理论最早见于《神农本草经》，其实质是宏观的靶向思维，根据药物的归经，对脏腑经络进行选择，直接作用于靶向脏器[17]。本研究提示，乳腺癌的用药归经以肝、脾、肾三经为主。《黄帝内经》中有记载：“足阳明胃经，行贯乳中；足太阴脾经，络胃上膈，布于胸中；足厥阴肝经上膈，布胸胁绕乳头而行；足少阴肾经，上贯肝膈而与乳联。”肝经循行经过乳房，肝主疏泄，调节情志，使得全身气血通调，则乳腺功能正常；脾为后天之本，运化水谷精微，输布气血津液，乳腺得以滋养；肾为先天之本，是人体生命活动的本源，主藏精，促进乳腺发育。肝脾肾三脏的充盈和协调，是预防和控制乳腺癌发生、发展乃至治愈的重要基础[18]。

对中医药治疗乳腺癌的高频药物进行关联规则分析可见，支持度较高的药物组合中白术-茯苓、茯苓-白术、白术-黄芪占前三位，表明白术、茯苓、黄芪在治疗乳腺癌的过程中发挥着重要作用。白术、茯苓取四君子汤之意，两者味甘，皆入脾经，共奏健脾补中之效；黄芪为补益脾气之要药，《金匮要略》强调“四季脾旺不受邪”，可知现代中医药治疗乳腺癌尤其重视补益中焦脾胃，遵循以补气为主的治疗大法。现代研究表明，白术的活性成分具有免疫调节功能，主要通过增强机体的免疫功能而发挥抗肿瘤作用[19]。茯苓可通过提高巨噬细胞的吞噬功能，促进免疫球蛋白的形成，激活免疫监测系统，实现抗肿瘤作用[20]。黄芪能促进固有免疫、适应性免疫反应间接杀伤肿瘤；又可通过多种途径直接抑制肿瘤细胞；还可协同化疗，能增强疗效又能减轻其不良反应，促进患者的预后康复[21]。

对中医治疗乳腺癌方剂中的高频药物进行聚类分析，共得到6组聚类方。第一类：茯苓、白术补气健脾利湿，白花蛇舌草、半枝莲、浙贝母清热化痰散结，主要针对脾虚痰结之证；第二类：黄芪补脾益气，薏苡仁解毒散结，莪术破血行气、消积止痛，主要针对气虚瘀结之证；第三类：党参补中益气，陈皮、半夏燥湿化痰，主要针对脾虚痰凝之证；第四类：熟地黄、山茱萸、山药取六味地黄丸“三补”之意，滋养肝脾肾三阴，牡丹皮清泻相火，主要针对肝脾肾亏虚之证；第五类：太子参补气养阴，麦冬清热养阴，五味子益气敛阴，甘草补脾益气，牡蛎滋阴潜阳，山慈菇清热解毒、化痰散结，主要针对气阴两虚之证；第六类：柴胡疏肝解郁，白芍养血敛阴，当归养血和血，川芎行气活血，主要针对肝郁血虚之证。聚类分析结果主要体现了补气健脾、补益肝肾、补气养阴、疏肝养血、化痰散结等治疗原则。

本文运用数据挖掘技术对中医药治疗乳腺癌的证型、用药频次、性味归经及药对药组等进行了分析总结，结果发现中医药治疗乳腺癌的用药规律主要以调补中焦脾胃为主，补益肝肾、疏肝养血，并配合化痰散结之法，与所总结的主要证型相符。本研究结果对指导临床用药有一定的参考价值。