丹黄明目汤联合雷珠单抗治疗糖尿病视网膜病变黄斑水肿临床观察

胡 齐，刘志敏，蒲玟伶，陈向东*

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院 眼科， 湖南 长沙 410007；3.中医药防治眼耳鼻喉疾病湖南省重点实验室，湖南 长沙 410208)

糖尿病(Diatebic mellitus，DM)目前已成为全球排名前三的高致残、高致死率内分泌性疾病之一[1]。糖尿病病人中最普遍的微血管并发症为糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)。其中，糖尿病视网膜病变黄斑水肿(Diabetic macular edema，DME)已成为了主要影响患者视力的因素之一[2]。糖尿病视网膜病变黄斑水肿的发生与血管通透性增加而造成细胞外液的积聚及渗漏有关，这对患者的视力会产生极大影响[3]。当前，临床上公认的治疗黄斑水肿的有效方法是抗血管内皮生长因子药物的使用[4]，但其药效较为短暂，需反复多次进行注射，而且频繁的玻璃体内注射会引起视网膜脱离、葡萄膜炎、顽固性眼压高等局部并发症[5]。因此寻找一种简单有效、副作用小、经济低廉的治疗方法成为了如今眼科的研究重点。中医药在临床治疗糖尿病视网膜病变黄斑水肿中独具优势。本研究通过对丹黄明目汤联合雷珠单抗治疗DME与单用雷珠单抗治疗DME的疗效差别进行比对分析，并讨论其作用机制，以期能够为中医药治疗DME提供新的治疗思路。

1 研究对象与方法

1.1 一般资料

病例来源及分组：选取2020年4月-2021年6月湖南中医药大学第一附属医院眼科门诊诊断为糖尿病视网膜病变黄斑水肿的患者，且中医辨证为阴虚内热、脉络瘀阻证。共纳入患者39例(70只眼)，采用随机数字法分为对照组和治疗组。对照组20例(35只眼)，其中男性10例(17只眼)，女性10例(18只眼)，年龄43～71(58.32±8.63)岁，病程(8.57±2.01)年。治疗组19例(35只眼)，其中男性9名(15只眼)，女性10名(20只眼)，年龄41～74(59.45±8.01)岁，病程(9.63±1.99)年。两组患者年龄、性别、病程、治疗前中医证候积分、治疗前视力评分、治疗前CMT等差异无统计学意义(P>0.05)，两组数据具备可比性，见表1、表2。

表1 两组患者性别、年龄、病程比较

表2 两组患者治疗前中医证候积分、视力评分、CMT比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[6]对于DM的诊断标准；符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)》[7]对DME的诊断标准。

1.2.2 中医证候诊断标准[8]阴虚内热、脉络瘀阻证：①主症：视物昏朦(眼局部)，目睛干涩，眼底可见视网膜渗出、出血、黄斑水肿、微血管瘤；自汗或盗汗，腰膝酸软，五心烦热，颧红。②次症：口渴欲饮，溺赤便秘，健忘、失眠；舌暗红，苔薄少且夹有瘀斑，脉细涩。符合其中3项主症或者符合2项主症及1次症即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合中西医诊断的患者；②年龄40～80岁；③知情同意且自愿加入本课题实验；④一般情况良好，能够耐受整个治疗过程。

1.4 排除标准

①身体情况差，有严重疾病的患者；②入组前1周内有过相关治疗的患者；③有其他眼底疾病影响本课题观察的患者；④哺乳期妇女及孕妇。

1.5 剔除、脱落标准

①不能规律服药，定期检查的患者；②对实验药物过敏的患者；③治疗期间有过其他相关治疗的患者；④治疗期间血糖出现巨大波动或连续三次以上血糖异常的患者。⑤治疗期间发生类似玻璃体积血等影响黄斑中心凹厚度测量相关疾病。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 入组前进行糖尿病宣教，之后分别在每个月的第一天进行一次雷珠单抗玻璃体腔注射，每次0.05 mL，期间配合规律口服降糖药或者胰岛素控制血糖3个月。(雷珠单抗注射液，规格：10 mg/·mL-1，每瓶0.2 mL，瑞士Novartis PharmaSchweiz AG公司生产)

1.6.2 治疗组 在对照组的基础上加用丹黄明目汤。方药组成：丹参、牡丹皮、黄连、生地黄、白茅根、麦冬、茯苓、车前子。中药汤剂均由湖南中医药大学第一附属医院药剂科提供，每日口服1剂，分两次早晚分服，连续服用3月。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[9]中的相关评分细则评分，计分的项目包括视物昏朦、自汗或盗汗、腰膝酸软、五心烦热、目珠干涩、失眠、健忘、溺赤便秘、口渴欲饮、舌暗红苔少夹有瘀斑、脉细涩等方面，按照严重程度分为正常、轻度、中度、重度4种，分别计0、2、4、6分，全部项目总计66分。

1.7.2 视力评分 采用国际标准对数视力表分别检测两组患者治疗前后视力值。用最小分辨角对数表达(LogMAR)视力表记录患者的视力值。

1.7.3 黄斑中心凹厚度(CMT) 黄斑中心凹厚度则采用OCT(德国海德堡，Spectralis OCT)记录两组患者治疗前后的数值。

1.7.4 总体治疗有效率和复发率 临床疗效：显效：黄斑区渗漏、水肿等症状吸收或基本吸收；有效：黄斑区渗漏、水肿等症状有明显减少；无效：黄斑区病变无明显改善。总体有效率=(显效眼数+有效眼数)/总眼数×100%[10]；复发：统计患者在治疗结束后2个月黄斑中心凹厚度及视力情况。若出现黄斑中心凹厚度显著大于治疗前，视力水平与治疗前相比明显下降，或出现玻璃体积血、眼底出血等情况，则视为复发。复发率=复发眼数/总眼数×100%。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医证候积分比较

两组患者治疗3个月后，中医证候积分均有不同程度的降低(P<0.05)。同时，治疗后两组患者中医证候积分也存在差异(P<0.05)，治疗组中医证候积分改善明显优于对照组，具体见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 分)

2.2 两组患者治疗前后视力评分比较

两组患者经过治疗后，视力评分均得到不同程度改善(P<0.05)。同时，两组患者治疗后视力评分也存在一定差异(P<0.05)，治疗组视力评分改善优于对照组，具体见表4。

表4 两组患者治疗前后视力评分比较 分)

2.3 两组患者CMT治疗前后比较

两组患者经过治疗后，CMT数值均得到明显改善(P<0.05)。同时，两组患者治疗后CMT数值存在明显差异(P<0.05)，治疗组CMT改善明显优于对照组，具体见表5。

表5 两组患者治疗前后CMT比较

2.4 两组患者总体治疗有效率比较

两组患者总体治疗有效率，对照组为77.14%，治疗组为91.43%，P<0.05，差异具有统计学意义，表明治疗组总体治疗有效率高于对照组。具体见表6。

表6 两组患者总体治疗有效率比较 (n)

2.5 两组复发率比较

通过对两组患者治疗后2个月的随访，发现对照组在治疗后1个月时，复发眼数为5只，2个月后复发眼数为16只，2个月后复发率为45.71%。治疗组在治疗1个月后，复发眼数为2只，2个月后复发眼数为7只，2个月后复发率为20.00%。由此可见，治疗组治疗后复发率明显低于对照组，具体见表7。

表7 两组患者复发率比较 (n)

2.6 两组治疗前后OCT图像比较

通过图1、图2，对照组和治疗组均能明显改善黄斑水肿，但从第四个月OCT结果看，对照组在停药1个月后，黄斑中心凹厚度较前增加，黄斑水肿加重，治疗组患者黄斑部形态基本恢复正常，未见明显黄斑水肿。

2.7 用药安全性分析

两组患者除对照组出现1例不良反应(轻微腹泻后自行缓解)，余均未见明显不适，这表明丹黄明目汤安全性良好。

3 讨论

DME对于中心视力有较大的影响，可以在DM各期中出现，是导致视力丧失最主要的原因之一[11]，这也对患者的生活产生巨大影响。DME病因及发病机制错综复杂[12]，血-视网膜屏障破坏是其中最重要的一环[13]，而血管内皮生长因子大量释放又对屏障破坏发挥了关键作用[14]。因此，抗血管内皮生长因子相关药品应运而生，雷珠单抗就是其中之一。作为临床上常用的治疗药，疗效十分确切[15]。不过雷珠单抗的药效时间较短暂，需反复多次注射，频繁的玻璃体内注射会引起顽固性高眼压、视网膜脱离、葡萄膜炎等局部并发症，也可能发生由于全身吸收引起的不良反应，而且尚有许多无效病例[16]。所以，亟待寻找副作用小、简单有效、经济低廉的治疗方式。而如今中医药的大力发展，中药不同剂型的出现，大大方便了患者的服用。所以价格低廉、效果明确、长期服用副作用小等优势使中医药逐渐映入眼帘。

糖尿病视网膜病变在中医眼科学中属于“消渴内障”范畴。在《证治要诀》中云：“三消久之……阴虚则虚火上炎，灼伤血络，血溢脉外，离经之血则为瘀；或气虚无力推动血液运行，日久血瘀脉中；或阴虚血滞，均可导致瘀血。”DME病机大多虚实夹杂，以阴虚为本，血瘀为标。阴血亏虚，脉道不充，眼底脉络缺乏濡养，加之阴虚不能治阳，虚火内生，脉络受损，血不行经而成瘀，瘀阻脉外，气血津液运转不畅，进一步加重DME发生。此机理类似于西医眼底视网膜缺血缺氧机制，眼底缺血缺氧刺激产生大量炎性因子入血，促进血管扩张，破环视网膜内外的屏障，最终致使DME形成。

本次实验运用丹黄明目汤是基于消渴内障以阴虚为本、血瘀为标的病因病机和消渴病三消辨证理论所成，前期通过大量实验证实此方治疗DME有良好的疗效。聂辅娇等[17]发现丹黄明目汤能下调血管内皮生长因子的表达，从而能改善视网膜血管的通透性。丹黄明目汤中生地、麦冬共为君药，滋阴清热以治本。生地性味甘、苦、寒，甘寒养阴，苦寒泄热，生地入肾经而滋阴降火，养阴精而泄伏热，清下消之虚热。方中麦冬性味属甘，微苦，微寒，入肺胃两经，滋养肺胃之阴，清泄肺胃之热，从而起到治上消、中消之功。方中丹皮性味苦、辛、微寒，辛行苦泄，有活血化瘀之功，苦寒入血分，善清实热，有清热凉血止血之功。方中丹参苦、微寒，能破宿血、补新血，凉血消痈，活血化瘀。丹皮和丹参为臣药，二者共用清血中瘀滞，散血中虚热。茯苓健脾行水，车前子利尿渗湿明目，二者合用利水以消肿。糖尿病视网膜病变常伴有眼底出血，白茅根能凉血止血，清热利尿，佐以苦寒之黄连，清上消、中消之肺胃热。丹黄明目汤针对DME病因病机标本兼治，诸药合用共奏养阴清热、活血利水之功。

本研究发现单独运用雷珠单抗和联合丹黄明目汤治疗均能减轻糖尿病视网膜病变黄斑水肿程度。但从长远来看，丹黄明目汤联合雷珠单抗在改善患者视力、CMT、中医证候积分等方面优于单纯使用雷珠单抗治疗，而且丹黄明目汤联合雷珠单抗复发率较低，安全性良好，从患者经济情况及预后疗效考虑，丹黄明目汤联合雷珠单抗值得临床推广应用。