长期服用呋喃唑酮致周围神经病及中毒性脑病一例的临床及影像特点

李东岳 石丽君 张金涛

呋喃唑酮(furazolidone)，又名痢特灵，是硝基呋喃类抗菌药，为广谱杀菌剂，临床主要用于治疗肠道细菌感染和根除幽门螺杆菌，有较大处方量。现将1例长期服用呋喃唑酮致中毒性脑病及周围神经病患者的临床表现及影像特征进行报道，加强对其不良反应的认识。

1 病例报告患者男，50岁，主因“四肢麻木无力3个月，胡言乱语2周，意识模糊2 d”于2018-11-25收入解放军第九六〇医院泰安院区。患者于2018年8月上旬无明显诱因先后出现双足趾麻木刺痛，逐渐向双足及小腿发展，1周后出现双手麻木刺痛，并出现双下肢无力，步态不稳，上述症状进行性加重，9月上旬出现不能行走，卧床，反应迟钝，认知下降，不识家人；入院前2周出现胡言乱语，夜间不眠，躁动不安；入院前2 d出现意识模糊，呈木僵状态，急诊收入院。既往糖尿病病史14年，应用门冬胰岛素30R、二甲双胍等药物治疗，血糖波动在6.0～16.0 mmol/L；慢性乙型病毒性肝炎10年，未服药治疗。饮酒史20年，酒精量约250 g/周。追问病史患者因间断腹泻持续服用呋喃唑酮片0.1 g 3次/d×35 d，直至入院前2 d。查体：体温36.9℃，卧位，意识模糊，语言智能检查不合作，四肢肌力3级，四肢腱反射、病理征未引出。实验室检查：空腹血糖9.2 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)。离子、肾功能正常。肝功能：谷丙转氨酶201 U/L(9～50 U/L)，谷草转氨酶88 U/L(15～40 U/L)，总胆红素28 μmol/L(5～21 μmol/L)，直接胆红素10.6 μmol/L(0～4.3 μmol/L)，白蛋白33 g/L(40～55 g/L)，球蛋白18 g/L(20～40 g/L)。肝脏彩超：肝脏形态大小正常，肝内光点增粗，回声增强，符合慢性肝病表现。颅脑MRI检查示齿状核、橄榄上核、外展核、前庭核、胼胝体、皮层下白质对称长T1长T2信号，T2-FLAIR高信号，磁共振弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)呈高信号(图1)，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)减低。肌电图示感觉传导速度(sensory conduction velocity，SCV)、运动传导速度(motor conduction velocity，MCV)明显减慢；感觉神经动作电位(sensory nerve action potential，SNAP)、复合肌肉动作电位(compound muscle action potential，CMAP)波幅明显减低；左胫前肌、右腓肠内侧肌、左右第一骨间肌可见自发电位。肺、肝脏CT未见异常；脑脊液压力细胞数正常，蛋白562 mg/L；风湿免疫系列未见异常；抗-HIV抗体阴性。诊断：呋喃唑酮中毒性脑病及周围神经病。停用呋喃唑同，予甲钴胺、维生素B1、叶酸等多种维生素、复合辅酶等药物治疗，2周后意识好转，能回答简单问题。随访3个月，精神好转，能坐，不能站立及步行。

图 1 患者头颅MRI表现：小脑齿状核(图A长↑头所示)、外展核(图A中短↑所示)、前庭核(图A中→←所示)、橄榄上核(图A中↓所示)，胼胝体膝部(B图中→所示)、体部(B图↓所示)、压部(B图←所示)，皮层下脑白质(C图中箭头所示)白质对称长T1长T2信号，T2-FLAIR高信号；DWI呈明显高信号(D)，ADC值减低(E)

2 讨论呋喃唑酮是硝基呋喃类抗菌药，为广谱杀菌剂，现多用于作为根除幽门螺杆菌的联合用药[1]。呋喃唑酮不良反应有周围神经病、精神障碍、视神经炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、双硫仑样反应等[2]。呋喃唑酮致视神经、周围神经损害及精神障碍多有散在报道，但同时引起严重周围神经损害及胼胝体脑白质病变的鲜有报道[3]。

该例患者临床表现及影像特点均有典型特征。呋喃唑酮说明书给药剂量为每次0.1 g 3～4次/d，疗程一般5～7 d。患者因腹泻服用呋喃唑酮片0.1 g 3次/d，虽为说明书常规剂量，但超疗程服用1个月，出现双足趾麻木刺痛，首发症状为感觉神经异常，由远端向近端发展，出现双足、小腿及双手麻木刺痛，病情持续进展出现肢体无力，无论感觉神经还是运动神经损害临床均表现出长度依赖的特点，由远端向近端发展，先出现感觉症状，后出现运动症状。肌电图检查为SCV、MCV均减慢，SNAP、CMAP波幅均降低，提示为多发性运动感觉性周围神经病，且SNAP、CMAP波幅降低程度明显高于SCV、MCV减慢的幅度，提示轴索损伤较重，这与李一凡[4]等报道呋喃唑酮致周围神经病特点一致。多数患者在服用呋喃唑酮1～2周，出现感觉异常、肢端疼痛等周围神经损害时，因停药或及时诊治，呋喃唑酮致中毒性脑病少见[3]。患者自认为其肢体麻木刺痛无力与其糖尿病有关，未予诊治，继续服药2个月，出现构音障碍、步态不稳、共济失调等小脑症状，反应迟钝和认知下降，胡言乱语等精神异常，直至木僵等脑病症状。影像学检查主要有以下特点：病灶呈对称性，累及齿状核、橄榄上核、前庭核、胼胝体、皮层下白质，其中胼胝体膝部、压部累及最为明显，皮层下白质损害不累及“U”型纤维；DWI呈异常高信号，ADC值减低，提示呋喃唑酮中枢损害主要为细胞源性水肿。

上述临床与影像学特点与甲硝唑中毒性脑病极为相似，与韦尼克脑病(Wernicke Encephalopathy)亦有相近特点，考虑三者有相近的毒理机制[5-6]。已知呋喃唑酮与焦磷酸硫胺素(维生素B1活性衍生物)竞争干扰丙酮酸盐氧化，抑制乙酰辅酶A，干扰神经细胞糖代谢，致使神经组织能量来源受阻，Na+-K+泵衰竭，引发Na+、CI-和水分子内流至细胞内，引发细胞毒性水肿；神经细胞糖代谢障碍，导致蛋白合成障碍，影响轴索和髓鞘的生长发育，维持轴索必需的营养物质生产转运减少，导致轴索从最远端开始变性，向胞体方向逆向发展，表现出长度依赖的特点[7]。患者其合并糖尿病、乙型肝炎及大量饮酒可能使其更易出现及加重神经损伤。

综上所述，呋喃唑酮是一种可经济有效根治幽门螺杆菌的药物[1]，现仍有较大处方量。呋喃唑酮治疗疾病切记剂量过大、长时间应用，适宜剂量每次0.1 g，2次/d，不宜超过1周，以避免神经毒性出现。