TOPD与COPD系统性及气道炎症因子的差异性研究

何东阳，董敬军，邓杰方，戴广标，胡安美，罗琼

深圳市宝安区中心医院 呼吸与危重症医学科，广东 深圳 518000

0 引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）主要是指一组以持续气流受限为特征的疾病，患者病情往往呈渐进性发展，并与肺部对有害刺激的慢性炎症反应有关[1]。目前，全球范围内COPD的发病率、死亡率均呈逐年攀升趋势，极大程度上加重了社会经济负担，属于重大公共卫生该问题之一。随着生活环境的日益恶化，国内肺结核的发病率亦呈逐年攀升趋势，且发病率仅低于印度，尚无根治性手段，患者普遍预后不良。肺结核相关的慢性阻塞性肺疾病（TOPD）一词最早出现在2014年，主要是指肺结核患者于疾病活跃期或治疗后出现的气流阻塞。TOPD与COPD是相同的还是不同的病理生理状态，目前研究较少，两者之间的系统性炎症和气道炎症是否有差异亦尚未见报道。鉴于此，本文通过研究TOPD以及COPD系统性及起到炎症因子的差异性，以期为TOPD的治疗提供新的靶点和思路，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择宝安区中心医院呼吸科住院的TOPD患者及COPD患者各50例，分别记作肺结核相关单纯COPD组及单纯COPD组。肺结核相关单纯COPD组患者诊断标准：符合COPD的诊断标准，同时具有：①明确的肺结核病史；②肺结核病史不确切，但胸部CT显示肺内明确的陈旧性结核病灶。入组标准：①年龄在18～75岁；②符合上述诊断标准；③入组前14d内未接受口服和吸入激素治疗，且未接受过COPD规范化治疗。排除标准：①住院期间病情恶化，需行机械通气者，发生肺性脑病、意识障碍等；②限制性通气功能障碍者；③意识不清，合并昏迷、谵妄、精神疾病、老年痴呆者；④配合意向弱、言语沟通障碍者。单纯COPD组患者诊断标准：参照2020年GOLD指南COPD诊断标准，受检者吸入支气管扩张剂后，第一秒用力呼气容积（FEV1）占用力肺活量（FVC）之比值（FEV1/FVC）＜70%，GOLD 1级轻度：FEV1%Pred≥80%，GOLD 2级中度：80%＞FEV1%Pred≥50%，GOLD 3级重度：50%＞FEV1%Pred≥30%，GOLD 4级极重度：30%＞FEV1%Pred。入组标准：①年龄在18～75岁之间；②符合上述诊断标准；③入组前14d内未接受口服和吸入激素治疗，且未接受过COPD规范化治疗。排除标准：①住院期间病情恶化，需行机械通气者；发生肺性脑病、意识障碍等；②限制性通气功能障碍者；③活动性肺结核或陈旧性肺结核；④意识不清，合并昏迷、谵妄、精神疾病、老年痴呆者；⑤配合意向弱、言语沟通障碍者。肺结核相关单纯COPD组男27例，女23例；年龄31～79岁，平均（58.21±10.35）岁。单纯COPD组男性28例，女性22例；年龄29～81岁，平均（58.30±10.37）岁。各组上述资料差异较小（P＞0.05），可比性较高。入组人员及其家属在知情同意书上签字，并且医院的伦理委员会已审批通过。

1.2 研究方法

（1）标本获取：标本采集时间为稳定期，采集所有受试者清晨空腹肘静脉血5mL，置于促凝试管中混匀。离心处理获取血清（离心半径取8cm，离心速率取3000r/min，离心时长取10min），放置于-80℃冰箱中保存备用。同时采集所有受试者的自然痰标本。

（2）炎症因子检测：相关指标涵盖白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）。检测方式为双抗体夹心法，具体操作遵循说明书完成，相关试剂盒均选用武汉博士德生物科技有限公司产品。

（3）肺功能检测：检测仪器选用MS-IOS脉冲振荡肺功能仪（购自德国耶格公司），所有操作均由医院同一名医师独立完成，并记录第1秒用力呼气容积和用力肺活量比值（FEV1/FVC），FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）。

1.3 观察指标

比较两组血清、痰液IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平，肺功能指标水平，分析FEV1/FVC、FEV1%pred与IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的相关性。

1.4 统计学分析

数据处理方式由SPSS 22.0软件完成，计量资料表示方式即（），分析开展独立样本t检验。计数资料表示方式即[n（%）]，开展χ2检验。以Pearson相关性分析明确FEV1/FVC、FEV1%pred与IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的关系。P＜0.05视作差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清炎症因子水平对比

肺结核相关单纯COPD组血清IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平分别为（45.18±5.91）ng/L、（126.28±10.37）pg/mL、（56.29±6.92）pg/mL、（244.05±31.22）ng/mL，均高于单纯COPD组的（34.17±3.25）ng/L、（101.25±8.47）pg/ml、（40.81±4.71）pg/mL、（221.38±25.29）ng/mL（P＜0.05），见表1。

表1 两组血清炎症因子水平对比（）

表1 两组血清炎症因子水平对比（）

注：与单纯COPD 组相比，*P＜0.05。

2.2 两组痰液炎症因子水平对比

肺结核相关单纯COPD组痰液IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平分别为（31.09±4.34）ng/L、（71.51±6.33）pg/mL、（41.35±3.14）pg/mL、（173.66±22.18）ng/mL，均高于单纯COPD组的（20.21±3.11）ng/L、（52.34±4.29）pg/mL、（28.62±2.66）pg/mL、（145.16±18.71）ng/mL（P＜0.05），见表2。

表2 两组痰液炎症因子水平对比（）

表2 两组痰液炎症因子水平对比（）

注：与单纯COPD 组相比，*P＜0.05。

2.3 两组肺功能指标水平对比

肺结核相关单纯COPD组FEV1/FVC、FEV1%pred水平分别为（44.12±4.10）%、（4 4.12±4.10）%，均低于单纯COPD组的（50.27±6.04）%、（55.17±5.89）%（P＜0.05），见表3。

表3 两组肺功能指标水平对比（）

表3 两组肺功能指标水平对比（）

注：与单纯COPD 组相比，*P＜0.05。

2.4 FEV1/FVC、FEV1%pred与IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的相关性分析

经Pearson相关性分析发现，FEV1/FVC、FEV1%pred与IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平均呈负相关关系（P＜0.05），见表4。

表4 FEV1/FVC、FEV1%pred 与IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9 水平的相关性分析

3 讨论

COPD的发病机制较为复杂，包括氧化应激，炎症反应，蛋白酶/抗蛋白酶失衡，免疫力破坏（自身抗体的产生），细胞凋亡以及细胞衰老等。其主要特征为气道、肺实质以及肺血管的慢性炎症，而炎症细胞会促进一系列炎症介质的释放，进一步损坏组织结构，并维持气道炎症反应，导致气道逐渐出现永久性结构破坏和重塑，引起气流慢性阻塞表现[2]。近年来相关研究表明，早期肺结核和慢性气流阻塞的发展密切相关，其中一项队列研究报道发现，调整性别、年龄和吸烟暴露后，肺结核作为气流阻塞的独立预测因子，OR值为1.37。另有相关系统性综述发现，陈旧性肺结核病史和慢性气流阻塞之间的正相关，且上述关系和吸烟、生物燃料暴露等因素无关[3]。迄今为止，有关肺结核发生气流阻塞的机制研究并不多见，尚无肯定的结论，目前普遍认为可能和小气道阻塞、支气管扩张、基质金属蛋白酶等作用引起的细胞外基质破坏有关。

本文结果发现，肺结核相关单纯COPD组血清、痰液IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平均高于单纯COPD组。这提示了TOPD与COPD系统性和气道炎症因子存在明显的差异性，其中TOPD患者的炎症因子异常表达程度更高。考虑原因，IL-6主要源自淋巴细胞和多种非淋巴细胞，具有多种生物活性，可促进中性粒细胞的激活，延迟吞噬细胞对中性粒细胞的吞噬，继而对中性粒细胞氧化反应起到积极促进作用，诱导B细胞赋值、活化以及增殖，可有效反映机体全身炎症状态[4]。IL-8则是迄今为止所发现的最强中性粒细胞活化因子和趋化因子，可促进血管的扩张，同时诱导血管增生，导致粒细胞的大量增殖，从而在炎症反应过程中发挥着至关重要的调控作用[5]。TNF-α可通过诱导内皮细胞表达黏附分子，继而发挥调节白细胞黏附于血管内皮细胞的作用；同时，TNF-α可诱导IL-6、IL-8等细胞因子的大量释放，促进炎症细胞黏附、浸润及中性粒细胞脱颗粒、呼吸暴发，最终介导了气道慢性炎症发生、发展以及气道重塑过程[6]。MMP-9作为和中性粒细胞以及巨噬细胞相关的蛋白酶，继而参与炎症反应发生、发展过程，提示了MMP-9介导了气道破坏以及重塑[7]。而肺结核与COPD可相互影响，继而加剧肺功能损害以及免疫功能的异常，最终导致上述相关炎症因子水平的升高。此外，肺结核相关单纯COPD组FEV1/FVC、FEV1%pred水平均低于单纯COPD组。这反映了TOPD患者肺功能受损程度明显更大。究其原因，COPD往往呈进行性发展，且伴随着病情的反复发作以及急性加重，会促使患者肺功能逐渐降低。而肺结核主要是由结核分枝杆菌感染所引发的慢性传染性疾病，两者可相互影响，从而增加临床治疗难度，导致患者治疗效果不佳，患者肺功能改善程度较小。另外，Pearson相关性分析发现，FEV1/FVC、FEV1%pred与IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平均呈负相关关系。分析原因，IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的升高可能会增高患者胶原蛋白的凝聚性，进一步导致患者细胞外基质出现分解或异常刺激，进一步形成纤维细胞，导致患者气道重塑。同时，炎症因子水平的升高会促进患者内皮血管的损害，导致炎症进一步延续，从而使得患者小气道和肺泡组织结构、功能异常变化，最终形成肺损伤[8]。此外，炎症因子可激活机体凝血系统，对纤溶系统产生一定程度的抑制，继而促进了微血栓的形成，对气体交换产生不利影响。

综上所述，TOPD与COPD系统性和气道炎症因子存在明显的差异性，且肺功能亦有所差异，TOPD患者往往具有肺功能较差以及气道炎症因子水平较高的特点，值得临床重点关注。