盐酸尼莫司汀的合成工艺优化

2022-04-13邓玉晓孙晋瑞张宗磊冯仰辉

食品与药品 2022年2期

邓玉晓，孙晋瑞，张宁，张宗磊，冯仰辉

（1. 山东省药学科学院山东省化学药物重点实验室，山东济南 250101；2. 山东药品食品职业学院，山东威海 264210）

盐酸尼莫司汀（nimustine hydrochloride，1），化学名称为N’-[（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基）甲基]-N-（2-氯乙基）-N-亚硝基脲盐酸盐，是由日本三共制药株式会社研发的亚硝基脲类烷化剂[1]，1980年首先在日本上市，商品名是Nidran[2]。盐酸尼莫司汀属于少数可通过血脑屏障的抗癌药，可用于治疗脑瘤、小细胞肺癌、霍奇金病及慢性骨髓性白血病等疾病[3]，具有良好的水溶性和高度的脂溶性，且价格较低[4]，因此，盐酸尼莫司汀的合成工艺研究有较好的经济效益和社会效益。

目前，盐酸尼莫司汀的合成方法主要包括：（1）以2-氯乙胺为起始物料，与三光气反应得2-氯乙基异氰酸酯，然后与2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶缩合，最后经亚硝化、成盐制得[2]。该路线采用三光气，反应过程中会产生光气等剧毒气体；中间体2-氯乙基异氰酸酯有剧毒，且具有腐蚀性，操作过程中不易劳动保护。（2）以尿素为起始物料，与乙醇胺经高温环化、氨化开环生成N, N’-双（2-羟基乙基）脲，再与氯化亚砜反应生成N, N’-双（2-氯乙基）脲，然后与2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶缩合，最后经亚硝化、成盐制得[4]。该路线环合温度高（155 ℃），反应时间长（6 h），且反应过程中有大量氨气生成，环合完成后，需减压蒸除溶剂N, N-二甲基甲酰胺（DMF），能耗高，操作复杂，不符合绿色化学理念，不利于工业化生产。本文在参考上述文献合成路线的基础上对工艺作了进一步优化，以2-氯乙胺盐酸盐为起始物料，与N’, N-羰基二咪唑（CDI）反应得到N, N’-双（2-氯乙基）脲，减少反应步骤，提高了产品质量和工艺可操作性。具体合成路线见图1。

图1 化合物1的合成路线

1 仪器与材料

1.1 仪器

Varian INOVA-300 核磁共振波谱仪（美国瓦里安公司）；4000 Q TRAP 质谱仪（美国AB SCIEX公司）；IKA HB 10 旋转蒸发仪（德国IKA）；循环水式多用真空泵（郑州长城）；DZF型真空干燥箱（北京市永光明医疗仪器厂）；Agilent 1100高效液相色谱仪（美国安捷伦）。

1.2 药品与试剂

2-氯乙胺盐酸盐（济南飞世尔，纯度＞98.5 %）；CDI（上海阿拉丁，纯度＞98.5 %）；2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶（上海阿拉丁，纯度＞98.5 %）；其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 N, N’-双（2-氯乙基）脲（化合物4）的合成

将2-氯乙胺盐酸盐（116 g，1.0 mol）加至2-甲基四氢呋喃（350 ml）中，降温至-5～5 ℃，氮气保护下，分批加入CDI（81.1 g，0.5 mol），加料过程中，体系内温度保持在5 ℃以下。将反应混合物升温至45～55 ℃，保温反应4 h，降温至20～30 ℃，加入去离子水（100 ml），萃取，分取有机相，有机相采用无水硫酸钠干燥，蒸干。将甲醇（100 ml）加入所得固体化合物中，25～35 ℃搅拌1 h，过滤，70 ℃真空干燥，得化合物4（78.8 g，收率：85.2 %，以CDI计）。mp：121.5～124 ℃（文献[5]：121～125 ℃）。

2.2 1, 3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲（化合物5）的合成

将化合物4（78.8 g，0.426 mol）加至80 %甲酸水溶液（500 ml）中，搅拌溶解，降温至-10～0 ℃，缓慢滴加亚硝酸钠（44.1 g，0.639 mol）的水溶液（100 ml），保持体系内温度在0 ℃以下。保温-10～0 ℃，搅拌反应1 h，过滤，得黄色结晶性固体，真空干燥，得化合物5（71.6 g，收率78.5 %）[6]。mp：28.5～30 ℃（文献[7]：29～30 ℃）。

2.3 3-[（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基）甲基]-1-（2-氯乙基）脲（化合物7）的合成

将2-氨基-5-氨甲基-4-氨基嘧啶（46.2 g，0.335 mol）加至200 ml去离子水中，搅拌溶解，加入中间体2（71.6 g，0.335 mol），升温至45～55 ℃，保温反应2 h，冷却至5～10 ℃，抽滤，滤饼用冷水洗涤，得浅黄色固体，70 ℃真空干燥，得化合物7（66.4 g，收率81.5 %）。Mp：165～166 ℃（文献[4]：164～166 ℃）。

2.4 盐酸尼莫司汀（化合物1）的合成

将化合物7（66.4 g，0.273 mol）溶解于5 %盐酸（200 g，0.273 mol）水溶液中，冷却至0～5 ℃，缓慢滴加20 %亚硝酸钠（94 g，0.273 mol）水溶液，滴毕，保温0～5 ℃，继续搅拌2 h，采用10 %碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8，过滤。将滤饼加至无水乙醇（120 ml）中，保持温度25～35 ℃，滴加浓盐酸（24 g，0.24 mol），降温至-5～5 ℃，抽滤，得淡黄色结晶性粉末，70 ℃真空干燥，得粗品66.8 g。

精制：将粗品加入至无水乙醇（150 ml）中，升温至固体完全溶解，加入活性炭（3.4 g），继续升温至回流，脱色20 min，趁热过滤，滤液降温至-5～5 ℃，过滤，得白色结晶性固体，70 ℃真空干燥，得盐酸尼莫司汀（54.7 g，收率64.8 %）。mp：165～168 ℃（文献[4]：170 ℃）。纯度99.8 %[HPLC面积归一化法：色谱柱：Intersil ODS-3，流动相：甲醇-0.1 mol/L硫酸二氢铵（25:75），流速：1 ml/min，柱温：30 ℃，检测波长：245 nm]。MS（m/z）：273.0[M+H]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：9.34（t，1H），9.10（b，1H），8.68（b，1H），8.15（s，1H），4.36（d，2H），4.10（t，2H），3.61（t，2H），2.52（s，3H）。