新型3-【4-(苯氧基)苯基】-5-【2-甲硫基-4-(三氟甲基)苯基】-1，2，4-噁二唑化合物的合成研究

陆 阳，陶京朝，周志莲 ，张志荣

(1.信阳农林学院有机化学教研室，河南 信阳 464000；2.郑州大学化学系，河南 郑州 450001；3.河南科易集团新药研究开发中心，河南 信阳 464000；4.河南富邦农药化工公司，河南 信阳 464000)

高效、低毒、安全是当今农药研究的主题，1，2，4-噁二唑类化合物因为高效、广谱的生物活性以及1，2，4-噁二唑环上取代基多方位变化而在农业领域扮演着十分重要的角色，其设计合成与生物活性研究一直是绿色农药创制研究的主要方向之一，以2-硝基-4-三氟甲基苯氰为起始原料，经过取代、水解、酰化三步反应得到中间体2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酰氯[1-7]；以4-苯氧基苯氰为原料，经过羟基化、缩合、环合反应生成目标化合物3-【4-(苯氧基)苯基】-5-【2-甲硫基4-(三氟甲基)苯基】-1，2，4-噁二唑。4-三氟甲基苯取代1，2，4-噁二唑衍生物在农业领域有非常广泛的应用[8-11]，笔者研究了新型3，5-二取代1，2，4-惡二唑化合物的合成，其结构经1H NMR、IR确证。本文采用类同合成法、活性亚结构拼接法和中间体衍生化法等农药分子设计方法，设计并合成了未见文献报道且结构新颖的衍生物[12-20]。对目标化合物及所涉及中间体的合成进行了探讨，利用1H NMR、IR等波谱分析方法对所合成的目标化合物进行了结构分析与确证。对所设计合成的目标化合物进行了生物活性研究。杀虫测试结果表明，化合物对同翅目害虫—蚜虫、对鳞翅目害虫—粘虫和害螨—棉红蜘蛛都表现出显著的生物活性。作为新药开发的优势结构，3，5-二取代1，2，4-噁二唑化合物的合成受到化学工作者的高度重视，广泛应用与靶向分子的合成，本工作展开了合成工艺研究，进行了反应条件的探究和优化，在反应物的配比、溶剂的选择、缚酸剂的选择、投料方式、后处理重结晶溶剂的选择，最终总收率提高至53.1%。以2-硝基-4-三氟甲基苯氰为起始原料，经过取代、水解、酰化和羟基化、缩合、环合反应合成目标化合物。合成路线如下：

合成方法

1 实验部分

1.1 仪器与试剂 IR用FT-8000红外光谱仪(KBr压片)；PE-2400型元素自动分析仪； HP 5989A质谱仪E150-400(EI)；Brukor AVANCE400核磁共振仪(以TMS为内标物)；SGW X-4显微熔点测定仪(温度计已校正)；Agilent 1200 Series型液相色谱仪(HPLC)；IKA RV 10 Digital数显型旋转蒸发仪；IKA RCT 基本型磁力搅拌器。

乙腈、2-硝基-4-三氟甲基苯氰、DMF、甲硫醇钠、甲苯、硫酸镁、乙醇、氢氧化钾、盐酸、氯化亚砜、盐酸羟胺、三乙胺、4-苯氧基苯氰、乙酸乙酯。

1.2 取代反应 向带有机械搅拌器、温度计的三口烧瓶中加入38.9g(0.18mol)2-硝基-4-三氟甲基苯氰，缓慢滴加152.9mL DMF，冰浴条件下加入20%甲硫醇钠水溶液93.1g(0.266mol)。滴加完毕，室温搅拌，TLC跟踪监测，反应完全后，向反应液中加入765mL水，分层，水层用甲苯萃取，合并有机相，用水洗，冷却结晶，过滤，硫酸镁干燥，搅拌，得到黄色固体2-甲硫基-4-三氟甲基苯氰38.1g(0.17mol)，收率96.8%，纯度99.2%。

1.3 水解反应 向带有搅拌器、冷凝管、温度计的三口烧瓶中加入35g(0.16mol) 2-甲硫基-4-三氟甲基苯氰，滴加乙醇157mL，水350mL，氢氧化钾31.08g(0.055 6mol)，加热回流，减压蒸馏除去溶剂，加热水，用0.78mol稀盐酸调节pH=2～3，过滤，有机相浓缩进行重结晶，分离提纯得到得到黄色固体2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸38.2g(0.158mol)，收率98.9%，纯度97.8%。

1.4 酰化反应 向带有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的四口烧瓶中加入28.96g (0.12mol)2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸，滴加甲苯212mL，分批小心加入氯化亚砜39.8g (0.33mol)，升温加热回流，减压除去溶剂，生成2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酰氯，收率98.7%，纯度98.7%。

1.5 羟基化反应 向三口烧瓶中加入盐酸羟胺8.32g(0.08mol)，100mL乙醇，6.06g(0.06mol)三乙胺，加热控制温度500C，缓慢滴加13.26g(0.068mol)4-苯氧基苯氰，搅拌并加热至回流，反应完全后，减压蒸馏除去大部分乙醇，向反应液中加入水128mL，过滤分离后，再用食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，得到N-羟基-4-苯氧基苯甲酰胺13.6g(0.059mol)，收率86.9%，纯度98.8%。

1.6 缩合反应 向三口烧瓶中加入13.6g(0.059mol) N-羟基-4-苯氧基苯甲酰胺228mL乙酸乙酯，27.3g(0.027mol)三乙胺，在冰水浴温度下，缓慢滴加17.6g(0.068mol) 2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酰氯，滴加完毕，继续搅拌反应，向反应液中加入269mL乙酸乙酯，充分震荡分层，萃取，有机相依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再用乙醇重结晶后，减压蒸馏除去溶剂，烘干得到N-[(2-甲硫基-4-三氟甲基)-苯甲酰基-亚基]-4苯氧基-苯甲酰胺21.8g(0.048mol)，收率81.2%，纯度98.2%。

1.7 环合反应 向烧瓶中加入12.3g(0.027mol)N-[(2-甲硫基-4-三氟甲基)-苯甲酰基-亚基]-4苯氧基-苯甲酰胺，21.6mL甲苯，搅拌条件下缓慢升温回流反应，反应完全后，减压蒸馏，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干乙酸乙酯，加入12.9mL甲醇，重结晶，析出固体，过滤，烘干得到目标化合物3-【4-(苯氧基)苯基】-5-【2-甲硫基-4-(3-氟甲基)-苯基】-1，2，4-噁二唑9.3g(0.021mol)，收率79.6%，纯度98.9%。

2 结果与讨论

2.1 取代反应

2.1.1 反应物配比对收率的影响

表1 反应物配比对收率的影响

反应物配比对收率的影响 在其他条件相同时，考察了反应物配比对收率的影响(表1)，从表中可以看出，当配比<1:1.42时，产物收率低，随着反应物配比的增加，收率增大，当物质的量比为1:1.48，收率最大，继续增加物料比，反应收率并没有明显提高，所以我们选择物质的量之比为1:1.48。

2.1.2 反应时间对收率的影响

表2 反应时间对收率的影响

在其他条件相同时，考察了反应时间对收率的影响，结果(表2)，从表中可以看出，当时间<2h时，产物收率低，随着反应物时间的增加，收率增大，当反应时间为3～3.5h，收率最大，继续增加时间，反应收率开始减少，所以我们选择时间为3～3.5h 。

2.1.3 不同溶剂对收率的影响

表3 溶剂种类对收率的影响

我们采用不同溶剂进行试验，在其它条件相同的情况下，考察了它们对收率的影响，结果(表3)，试验表明，当用DMF做溶剂时，收率最高。

2.2 酰化反应

2.2.1 反应物配比对收率的影响

表4 反应物配比对收率的影响

在其他条件相同时，考察了反应物配比对收率的影响，结果(表4) ，从表中可以看出，当配比<1:2.65 时，产物收率低，随着反应物配比的增加，收率增大，当物质的量比为1:2.75，收率最大，继续增加物料比，反应收率并没有明显提高，所以我们选择物质的量之比为1:2.75。

2.3 缩合反应

2.3.1 反应时间对收率的影响

表5 缩合反应时间对收率的影响

在其他条件相同时，考察了反应时间对收率的影响，结果(表5)，从表中可以看出，当时间<2h时，产物收率低，随着反应物时间的增加，收率增大，当反应时间为3h，收率最大，继续增加时间，反应收率开始减少，所以我们选择时间为3h。

2.3.2 不同物料比对收率的影响

表6 物料比对收率的影响

反应物配比对收率的影响 在其他条件相同时，考察了反应物配比对收率的影响，结果(表 6)，从表中可以看出，当配比<1:1.14时，产物收率低，随着反应物配比的增加，收率增大，当物质的量比为1:1.16，收率最大，继续增加物料比，反应收率并没有明显提高，所以我们选择物质的量之比为1:1.16。

2.3.3 缚酸剂对收率的影响

表7 缚酸剂种类对收率的影响

反应中会释放出HCl，为使反应向生成物方向进行，需要加入一定量的缚酸剂，以除去反应生成的HCl。不同缚酸剂对反应平衡的影响(表7)，考虑成本，我们通过试验发现使用Na2CO3做缚酸剂，收率最佳。

2.4 环合反应 后处理对反应收率的影响。实验中，我们课题组采取了3种溶剂进行了重结晶操作，在其他条件相同时，考察了不同种类溶剂对目标化合物收率的影响。

表8 不同溶剂对收率的影响

在其他条件相同时，考察了反应不同溶剂对重结晶收率的影响，结果(表8)，从表中可以看出，用乙酸乙酯做溶剂时，收率最高。

3 结论

3.1 以2-硝基-4-三氟甲基苯氰为起始原料，经过取代、水解、酰化和羟基化、缩合、环合反应合成目标化合物。

3.2 对重要的中间体的合成工艺进行了优化改进，讨论了不同物料比、反应时间、溶剂、缚酸剂对合成收率的影响。

3.3 通过选用便宜易得、安全环保的原料同时使用中间体衍生化法发现未见文献报道的新型化合物。