羟基磷灰石微球的制备及生物医学应用*

王雪峰,牛小连, 秦 苗, 魏 延, 韩志军, 黄 棣

(1. 太原理工大学 生物医学工程学院 生物医学工程系，纳米生物材料与再生医学研究中心，太原 030024；2. 太原理工大学 生物医学工程研究所，材料强度与结构冲击山西省重点实验室，太原 030024)

0 引 言

羟基磷灰石(hydroxyapatite, HA)化学式为Ca10-(PO4)6(OH)2，晶体为六角晶系，是一种重要的生物医用材料。HA化学结构与人类骨磷灰石相近，植入人体后能与骨通过化学方式形成较强结合强度[1]。HA在机体内不发生生物排斥反应，具有良好的生物相容性与组织相容性[2-3]。在体液或特定的生理环境下，HA会发生部分降解[4-5]，产生游离的钙、磷酸根离子，可被人体再利用，形成新生骨组织，起到骨传导[6]和骨诱导作用[7]。HA生物陶瓷具有较高的稳定性和低溶解性，相比其它无机材料具有更好的耐磨性，因此，HA广泛应用于人体硬组织代替和修复[8]。

不同制备方法下可得到棒状[9]、针状[10]、片状[11]、球状[12]等不同形貌HA。其中，球形颗粒由于其形态规则、流动性好、比表面积大、亲和性好等特点，表现出良好的生物相容性和生物活性，使得HA微球在药物缓释[13-14]、生物分离[15]、环境吸附[16-17]等方面得到了广泛的应用。

目前，HA微球的制备方法有水热法、喷雾法、沉淀法、 微乳液法、模板法等。不同方法制备的HA微球，尺寸和形貌结构不同，应用领域不同，微球的稳定性、均匀性差异很大。因此，如何通过优化反应条件、调整工艺参数等手段制备形态、粒径、微结构可控的HA微球仍是研究的热点和难点。

本文总结了HA微球的制备方法，分析了调控HA微球尺寸、形等的关键因素，阐述了微球形成原理，介绍了HA微球的生物医学应用，对未来发展方向进行了展望。

表1 HA微球制备方法对比[18-42]Table 1 Comparison of the preparation method of HA microspheres[18-42]

1 HA微球制备方法及其尺寸形貌调控

1.1 模板法

模板法可分为软模板法和硬模板法两类。

软模板法是指加入模板剂通过吸附组装等方式形成非固相模板，其特殊的分子结构和浓度可以诱导HA微球的形成。这些物质中的特定官能团与无机物的成核位置和晶面发生作用，进而形成HA微球。硬模板法是指利用无机物或高分子等固态球形先驱体为模板，通过离子交换或异相成核等方法在模板上合成HA微球。

1.1.1 软模板法

软模板法制备HA微球，能有效控制HA微球表面的纳米结构且模板去除简单，但其对主客体匹配方面的要求较高。根据作用环境和机理的不同，软模板主要分为以下几类：

(1)生物大分子。生物大分子是指生物体内的蛋白质、脂质、糖类等天然有机高分子。Tarasevich等[18]研究发现，牙釉蛋白具有的疏水特性使其能自组装成纳米微球，聚集的羧基和氨基可以使钙磷离子富集，降低成核界面能，有利于HA的成核生长。Jiang等[19]以聚天冬氨酸为模板制备HA空心微球，聚天冬氨酸骨架的羧基为无定形磷酸钙的生长提供成核位点，在奥斯特瓦尔德熟化作用下，最终生成HA空心微球。

(2)合成聚合物。聚合物具有独特的分子结构，可作为有机模板剂与许多物质特别是含羟基、羧基、氨基等官能团的化合物，生成固态络合物。合成聚合物还能诱导晶体定向生长，在一定程度上对晶体起到表面修饰和控制作用。窦妍等[20]使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)合成了HA微球。研究发现，PVP的加入有效地调控HA的表面形貌和颗粒大小，随着PVP浓度增加，HA形貌逐渐由不规则絮状物变成片状物，最终聚合形成了微球。PVP在低浓度下，高分子链延展成线性，易诱导生成针状HA。PVA浓度增加，高分子链变为环状并交联成立体网状结构[21]，诱导HA形成球形。

Wu等[22]以Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)3PO4·3H2O为原料，3-(N,N-二甲基十二烷基铵)丙烷磺酸盐(DDAPS)为模板剂，仿生合成了花簇状HA微球。随着DDAPS用量的增加，HA形貌由不规则絮状物转变为长棒状，最终生长成花簇微球。

(3)小分子有机物。一些具有较强吸附能力的小分子有机物也可用作模板合成HA微球。常用的有乙二胺四乙酸二钠(Na2EDTA)、酒石酸、环糊精和氨基酸等。He等[23]以Na2EDTA为模板，采用水热法制备出尺寸均匀的花瓣状HA微球，并研究了Na2EDTA对微球形貌的调控机理。Na2EDTA是一种钙离子螯合剂，随着浓度增加，溶液中钙离子被Na2EDTA络合，参与HA形成的钙离子就会减少，从而调控了HA晶体生长。Schmidt等[24]用脂质体合成了中空HA微球，将脂质体引入钙磷过饱和溶液中，HA析出沉积在脂质体的外围。该方法中，成壳速率由pH和钙磷溶液的过饱和度控制，中空HA微球的悬浮溶液可稳定保存一个月。

1.1.2 硬模板法

相较于软模板法，硬模板法在组装过程中对主客体匹配作用要求比较低，可以通过控制模板的大小来调控HA微球的尺寸，具有更强的灵活性和适应性，关键在于对于模板的选择和去除。Li2O-CaO-B2O3(LCB)玻璃是典型的硼酸盐玻璃，这类玻璃具有较高的化学反应活性。将其置入磷酸盐溶液中，可以原位生成具有多孔结构的HA微球[25]。邱杨等[26]先对(NH4)2HPO4的水溶液进行雾化处理，以喷雾干燥获得的(NH4)2HPO4微球为模板，然后与Ca(NO3)2进行化学反应，在强烈的机械搅拌下合成了羟基磷灰石微球。

1.2 水热法

水热反应是指在封闭的压力容器(高压釜)中，以水或者某些有机物作为溶剂，在高温高压的条件下进行化学反应的过程，从而达到纳米粒子合成或材料处理的目的。水热法具有以下特点：(1)成本相对较低；(2)可调控性强；(3)容易得到取向好，结晶完整的晶体。

早在1990年，M.Kinoshita等[27]利用水热法制备了碳酸化HA晶须。Zhang等[28]利用甘油/水的混合溶液在水热条件下合成了直径500 nm，壳层厚度100 nm的HA空心微球。Shi[29]等在肌醇六磷酸(IP6)参与下，通过水热法成功制备了微纳米多级结构的Cu2+掺杂HA-IP6-Cu微球，与HA微棒或IP6改性HA微球相比，HA-IP6-Cu微球具有更大比表面积、更高亲水性和更强的吸附牛血清白蛋白的能力，Cu2+对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均有较好的抑制作用。

Wang等[30]在阳离子表面活性剂存在下，采用低温水热法合成了形貌均匀、尺寸可控的HA纳米粒子。以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板调控成核和晶体生长。CTAB通过电荷和立体化学的互补作用与反应体系中的磷酸根离子结合，使磷酸根离子稳定地结合到现有的核中，并能较好地控制最终HA粒子的形状和大小。与反应时间相比，反应温度对HA形貌和尺寸的影响更为显著。

Kandori等[31]在Ca(OH)2三聚磷酸盐体系中加入盐酸，使三聚磷酸盐加速水解，并通过水热处理合成了中空磷酸钙微球。盐酸浓度较低时形成了均匀的球形颗粒，但在高浓度盐酸区域产生了不同形状的颗粒，如较小的棒状或较大的薄板状。温度为125 ℃时，可制备出薄壳结构的空心微球。

Guo等[32]以碳酸钙微球(CCMs)为原料，采用水热法制备了介孔碳酸化HA微球(MCHMs)。透射电子显微镜(TEM)分析表明，微球内部由多个纳米粒子组成。常温和大气条件下，得到的磷灰石片不能规则地沉积在CCM表面，难以形成单分散的磷灰石微球。这可能是由于不同反应条件下离子的扩散速率和磷灰石的沉淀速率不同所致。在水热条件下，HA的沉淀速率大于Ca2+和CO32-离子的扩散速率，从CaCO3中溶解的Ca2+和CO32-离子能与磷酸根离子快速反应生成碳酸化HA，并在微球内原位沉积。但在常温常压下，磷灰石的沉淀速率低于Ca2+和CO32-离子的扩散速率。大量的Ca2+和CO32-离子扩散到溶液中，形成的HA微晶悬浮在体系中，未能在微球内完全沉淀。此外，水热条件下形成的MCHMs的结晶度显著高于常温下形成的HA的结晶度。

水热合成法对设备的要求较高需要耐高温、 高压的密闭容器。一般情况下，合成的粒子尺寸较大，该法适用于生产一般晶粒较大的粉体或单晶。若用该法制备较小尺寸的纳米，有必要对其工艺参数进行深入的研究。

1.3 喷雾干燥法

喷雾干燥法利用液滴在重力和表面张力作用下自发成球的原理，以水或其他溶液将溶质溶解制成溶液或形成悬浊液，将制备好的前驱体溶液泵入到喷雾干燥机中，喷嘴利用高压气流将浆料喷射到干燥缸中，雾化形成大量微小液滴。在高温环境下，溶剂迅速蒸发，溶质则保持为瞬间脱水前的球形颗粒状。此方法可通过调控前驱体溶液的浓度，进料速度，干燥温度来控制所得微球的尺寸。优点是操作简单，制备过程无污染，可用于批量化生产。缺点在于生成的微球含有不少团状、环形或者破碎的不规则颗粒。

Luo等[33]用化学沉淀法制备HA浆料，将浆料pH值调至2左右，使HA完全溶解，然后利用喷雾干燥法制备出HA空心微球。另外，可通过改变前驱体溶液的浓度分别获得实心球形、圆环状等其它形状的HA微球。日本科学家Kiyoshi Itatani等[34]利用超声辅助喷雾冷冻干燥技术，获得了直径大小在2～3 μm的HA微球。

Wang等[35]通过喷雾干燥技术，不同的工艺参数下制备了HA微球。大多数的微球具有完美的球状形态，表面光滑，但大小分布不均。Sun等[36]采用简单的喷雾干燥法制备了空心HA微球。碳酸氢铵的加入会在喷涂过程中产生二氧化碳气泡和氨气气泡，从而在微球中形成中空的内部结构。从实验数据得出，发泡剂的剂量和是否烧结都会对微球的尺寸形貌造成影响。

1.4 微乳液法

微乳液法是利用两种互不相溶的溶剂，利用其表面张力的不同来制备球形粒子，优点是条件简单，易于大量制备，但是得到的球形粒子粒径分布较宽。微乳液是由水、油和两亲性物质组成的溶液体系，主要有水包油型(O/W)、油包水型(W/O)和油水双连续型3种结构，使用最为普遍的是W/O型微乳液，又被称为反相微乳液[9]。微乳液法能对材料的粒径和稳定性进行精确控制，限制了粒子的成核、生长、聚结、团聚等过程，因此微乳液法广泛地应用于制备HA微球。

薛辉等[37]以HA纳米颗粒为原材料，采用微乳液法制备了HA/明胶复合微球，利用明胶热分解制孔，得到多孔中空的HA微球，且其孔隙率和中空结构的大小可通过改变体系中明胶添加量而加以调节。Teng等[38]以水包油乳化法，用明胶液滴作为微反应器将针状HA晶体包覆形成了HA微球，微球的平均粒径在7.5 μm。Hae-Hyoung Lee等[39]将HA纳米粒子分散在聚乙烯醇缩丁醛(PVB)的二甲基亚矾(DCM)溶液中，用聚乙烯醇(PVA)作为表面活性剂，DCM挥发后微球固化，再经过进一步的热处理得到大小在200～600 μm的HA微球。

Roman A. Perez等[40]通过磷酸钙骨水泥(CPC)的油包水乳液法制备了HA和明胶/HA杂化微球。应用CPC的凝固反应，负责微球的固结。固化反应后，微球由缠绕在一起的HA晶体网络组成，孔隙率高。通过控制疏水相的粘度、转速和CPC的初始粒径来调整微球的尺寸。明胶的加入提高了微球的球形度，增大微球的尺寸和分散性。

微乳液反应物较多，导致反应机理比较复杂，产物含有较多的有机物，而且对微球的控制不够精细，表面多粗糙不平，需要借助表面活性剂等作为形貌控制剂。

1.5 沉淀法

沉淀法通常是在溶液状态下将不同化学成分的物质混合，在混合溶液中加入适当的沉淀剂制备超微颗粒的前驱体沉淀物，再将此沉淀物进行干燥或煅烧，从而制得相应的超微颗粒。沉淀法制备超微颗粒主要分为直接沉淀法、共沉淀法、均相沉淀法、化合物沉淀法、水解沉淀法等多种。沉淀法是合成HA最常用的一种方法，优点是工艺简单、成本低、易实现工业化生产，其缺点是粉体粒径均匀性差，易发生团聚现象[41]。

Zhu等[42]将Ca(NO3)2溶液在室温下滴加到缓慢搅拌的(NH4)2HPO4溶液中。将生成的乳白色溶液加热到80 ℃，持续24 h，然后过滤沉淀，并用去离子水和乙醇洗涤。在不使用任何有机溶剂、生物聚合物或螯合剂的情况下，通过简单的共沉淀过程合成了尺寸可控的HA纳米棒组装的大比表面积的微球。当Ca(NO3)2溶液浓度为0.53 mol/L，反应温度在80 ℃以上时产物保持球形。相反，当反应温度为70 ℃时，产物形貌不规则。当温度达到98 ℃时，微球的直径明显变小，表明反应温度对产物的尺寸和形貌有很大影响。

同时，对比可发现Ca(NO3)2溶液浓度提高可以略微提升产物的粒径，过低可能导致成型不规则。溶液浓度也会对尺寸和形貌有一定影响。

2 HA微球形成原理

图1 (a)层状多孔HA微球在整个合成过程中可能的形成机理和形貌演变[42]，(b)HA的四步形成示意图[43]，(c)表面形态演变的示意图[44]，(d)PEG-Ca-PEG分子将弯曲并且分子自组装成空心球形支架[45]Fig 1 (a) Schematic illustration of the possible formation mechanism and morphology evolution of hierarchical porous HA microspheres in the whole synthetic process[42], (b) illustration of the formation of hierarchical HA spheres[43], (c) schematic illustration of morphological evolution on the surface[44], (d) schematic diagram of formation mechanism of HA hollow microspheres[45]

Zhu等[42]使用共沉淀法制备HA微球的研究中提出微球的形成是一个四步过程(图1(b))。其形成机理是：(1)当Ca(NO3)2溶液滴加到(NH4)2HPO4溶液中时，初始核形成并立即生长成棒状纳米颗粒；(2)新形成的纳米颗粒表面含有丰富的羟基(-OH)，然后通过形成氢键开始自聚集，从而减少表面积。此外，由于HA纳米颗粒在纳米颗粒表面的不同部分具有带正电荷和带负电荷的位置，因此纳米颗粒也可能通过静电吸引进行聚集；(3)随着反应的进行，自聚集的颗粒变成大颗粒。随着时间的推移，越来越多的纳米粒子相互附着，以降低其表面能量，形成近乎球形的结构。(4)在反应结束时，所有的纳米颗粒都形成了大致均匀的微球，以便使总的表面能最小化，达到稳定结构。

Sahar等[44]以柠檬酸为助剂，采用水热法制备了空心纳米HA微球。柠檬酸盐是一种生物相容性小分子，它提供成核位点，影响各种形状的HA颗粒生长过程(图1(c))。本研究中HA的形成过程如下：1)成核；2)初级单元聚集；3)单元生长；4)相变和二次沉淀。有机添加剂可以通过改变小平面的自由能来修饰特定的晶体表面。小平面的不同生长速率产生了具有不同形貌的产品。钙离子和磷酸根离子在六方HA结构中的排列提供了两种不同的结合。富含Ca2+离子的c表面带正电荷。而a表面由于磷酸根离子和羟基离子的作用而带负电荷。HA的这种各向异性结晶性为结合离子提供了多位结构。在本研究中，生长单元可定义为a表面或c表面(分别带负电荷和正电荷的小平面)和溶液中的正、负离子，如柠檬酸根离子可以吸附到正表面上的物质。较高的Cit/Ca比导致带正电表面的生长单元中负离子的数量较多，加速了c方向的生长和分层微球的形成。

3 生物医学应用

3.1 药物缓释

局部药物缓释系统因其在局部能达到高的药物浓度，同时还具有血药浓度低，不造成毒副作用等优点，在现代医学的治疗过程中有关键应用。目前药物载体材料主要可分为高分子合成多聚物、无机盐材料、天然生物材料和骨移植材料等。HA具有良好的生物相容性和降解产物无毒性等特点，且其在体液中降解性较低，可以作为释药载体。空心微球外表面具有大量的微孔，中空结构有利于增大材料的比表面积,从而获得较高的药物负载量[47]。这种结构在药物装载过程中有利于药物向空心微球内部渗透，在释药过程中内腔附着的药物可通过这些微孔向外部缓慢释放，达到药物缓释的效果，同时，也有利于新骨组织在其表面生长。

在组织工程应用中，研究人员采用各种技术来构建相互连接的多孔支架来再生组织，并控制和靶向生物和药物的释放。Farnaz Ghorbani等[47]通过冷冻浇铸技术合成了与负载地塞米松的聚乳酸-羟基乙酸 (PLGA) 微球结合的HA-明胶支架。分析得出在较低的降温速率下，片层结构的形成降低了材料的机械强度，但同时提高了溶胀率、生物降解率和药物释放水平。另一方面，较高的HA质量比提高了材料的抗压强度，降低了溶胀率、生物降解率和药物释放水平。

Huang等[48]用PHBV包裹HA制备了载阿仑唑奈复合微球，实验测试证明药物可以持续释放达26天以上，该微球可用于骨质疏松的治疗。

Mao[49]等将纳米银颗粒和HA纳米颗粒组装成载雷尼酸锶的聚乳酸-乙醇酸微球，具有良好的生物相容性，适用于药物输送、骨诱导和抗菌，在骨相关感染的治疗和促进感染部位的骨形成方面具有潜在的应用前景。

Liu[50]通过设计一种新颖的结构将中空多孔HA微球和金纳米颗粒结合在一起，静电吸引将金纳米颗粒成功地偶联到HA表面，制备了含有抗癌剂甲氨蝶呤(MTX)的HA-Au中空介孔微球 (hm HA-Au/MTX)。金纳米颗粒在hm HA微球中大量富集，为平台提供了光热疗法，并取得了良好的效果。这种新颖的结构将被用于携带和递送MTX抗癌药。

3.2 骨修复材料

HA除了可以用于制作骨填充材料，还可以用于制作人造齿根、颌骨、鼻软骨、人工中耳通气管材料等。另有报道其可以用于眼窝整形，术后未产生不良反应。

Li等[51]发现由生物陶瓷制成的多孔微球在可注射组织工程应用中具有很大的细胞输送潜力。将制成的微球在细胞液中培养。结果发现，随着培养时间的延长，细胞在材料表面逐渐分布均匀，表明其细胞活性与细胞相容性良好。此外，激光共聚焦显微镜观察到高密度的细胞，更清楚地看到微球上的细胞分布。培养7天后，绿色荧光几乎遍布整个微球，证实了微球的生物相容性及其作为细胞载体在生物医学应用中的潜力。他们还发现HA微球促进了成骨细胞的成骨分化。

Hsu[52]制备了分散在光亮胶原基质中的颗粒状HA微球。成骨细胞在凝胶珠的表面上达到融合，培养的成骨细胞的形态与在常规胶原基质中培养时观察到的形态相同。使用胃蛋白酶预处理可去除端肽，大幅度降低宿主的免疫反应，可作为骨缺损的修复材料。

Liu[53]等将胰岛素样生长因子(IGF-1)负载到PLA/HA@Eu双层微球中，设计了一种长期可控的、可生物降解的IGF-1给药系统，实验显示该微球对预防成年小鼠骨丢失和延缓老年小鼠关节软骨的进行性退变是有效的。

3.3 除氟、重金属离子

HA作为新型环境功能材料近年来成为研究热点，由于其本身特殊的晶体结构和水溶液中带负电性，使其对阳离子物质有很好的吸附性，可以将其应用于水中重金属离子的去除。人工合成的HA可以较好的克服天然矿物或其他固体吸附剂吸附量较小和价格昂贵等缺点。

近年来，HA被报道为一种廉价的绿色光催化剂，用于清除某些药物污染物。Xu等[54]制备多孔空心HA微球可以作为降解四环素的有效光催化剂，在降解循环中表现出良好的稳定性，证实了其作为高效光催化剂的潜力。

Qi等[43]制备的分级多孔HA微球对不同重金属离子的吸附实验表明，分级多孔HA微球对重金属Pb2+和Cu2+具有独特的选择性吸附活性。因此，这种层次化多孔HA微球在重金属污染水处理中具有潜在的应用前景。

You等[55]将HA掺杂到基于共价有机骨架的材料(COF-COOH)中，开发了一种新型的低成本、高效的铀吸附剂，吸附机理可归结为表面沉淀、表面络合和离子交换。叶桂生[56]以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为软模板，制备了HA纳米球，具有对含镉废水的优良净化能力。

3.4 HA色谱在生物分子分离中的应用

HA色谱是以HA颗粒作为色谱固定相，利用HA分离纯化生物分子。色谱领域的专家认为：HA是一种应用范围广泛且极具工业应用前景的分离介质，然而利用传统方法制备的HA多为片状不规则的晶体，在流动相的作用下容易破碎，使其在使用过程中受到一定限制。而球形HA颗粒构成的色谱柱，克服了不规则HA颗粒易碎、流动性差、色谱性能不稳定等缺点，在生物色谱领域中有更为广泛的应用。

许多蛋白质已广泛应用于工业生产和科学研究，蛋白质的纯度和活性是其成功的关键。利用HA色谱可以提纯蛋白质达85%以上，并保持良好的活性。HA对蛋白质有较强的亲和力，但对表面活性剂等许多小分子作用力很小，利用HA色谱去除蛋白质等生物分子中的表面活性剂，是一个简单、快速、高效的方法。Tanaka等[57]制备的HA空心微球的最大吸附量是相同粒径范围的微棒的7.5～9.0倍。HA空心微球与PLLA微孔膜的复合膜对g-球蛋白有较高的吸附容量。

Han等[58]制备了由含钙硼酸盐玻璃转化而成的HA，较大的比表面积增强了HA与蛋白质之间的相互作用，球形和均匀的尺寸有助于良好的色谱柱填充，可用于分离牛血清蛋白、肌红蛋白和溶菌酶的蛋白质混合物。

DNA的提取和纯化是基因工程研究的基础操作，实施分子标记、基因文库构建、基因分离及其遗传转化和鉴定等都以提取DNA为前提。利用 HA色谱分离和提纯DNA，已经广泛应用于科学研究和临床医学。Khan等[59]在实验中利用 HA色谱分离单双链DNA用于检测DNA的损伤程度。

Fan[60]开发一种能有效吸附甘蔗汁中酚类物质的新型吸附剂，采用磁性壳聚糖(CS)微球(MCM)原位生长的方法制备了磁性壳聚糖HA微球(MCHAM)。与传统澄清剂处理甘蔗汁中的酚类物质相比，采用MCHAM的处理方法可以有效、简便地去除甘蔗汁中的酚类物质，且不会留下甘蔗汁中的残余硫。

王爱娟等[61]采用喷雾干燥法制备HA微球。利用高压匀浆法填充HA色谱柱，并进行色谱性能检测，以溶菌酶为目标蛋白，发现该色谱柱具有较高的柱效，还发现该色谱柱对溶菌酶和牛血清蛋白的分离效果较好。

4 结 语

总结了HA微球的5种制备方式，包括模板法、水热法、微乳液法、喷雾干燥法、沉淀法，阐述了每种制备方法的原理与基本流程，介绍了调控微球形貌尺寸的方式，比较了5种方法的优缺点，同时还深入探究了微球的形成机理。最后介绍了HA微球在药物缓释、骨修复材料、环保材料和色谱分离方面的应用。长远来看，HA微球在制备上还有很大的提升空间，如追求高效节能的生产方式以及更加可靠的调节形貌尺寸方法。为了进一步提高其临床应用，系统研究HA微球的理化性质和形成机理，对指导生物材料的设计和合成具有重要意义。另外，在HA微球基础上进行多功能改性或修饰处理有望使其获得更多应用空间，如对HA微球进行修饰包裹使其获得更良好的药物缓释效果；在HA微球合成过程中掺入其他金属离子使其获得抗菌性能或其它特性；将HA微球与水凝胶等体系结合后探索在复合材料领域的应用等。综上所述，HA微球仍具有多维度的发展潜力，在多学科的交互中不断拓展新领域。