吩嗪类化合物N-甲基化选择性研究*
2022-04-11范颖，刘懋，丛航
范 颖，刘 懋，丛 航
(贵州省大环化学及超分子化学重点实验室，贵州大学，贵州 贵阳 550025)
吩嗪也叫夹二氮杂蒽，作为多氮稠杂环化合物的一种，在医药、农药、发色体以及太阳能电池染料领域都有很广泛的应用[1-3]。早期，脓毒紫[4](1-羟基-5-甲基吩嗪)以及酚藏花红(Phenosafranine)被制备为隐色体，染色于棉纤维中，经氧化变成还原染料在纺织品中呈现品红等色调[5-6]。之后，6000多种类吩嗪化合物接连被鉴定和报道，其中包括微生物天然合成150多种吩嗪衍生物，由于碳骨架不同的修饰基团而呈现不同颜色、生物活性和理化性质[7]。
在太阳能电池的应用中，二苯并吩嗪作为纯有机敏化染料中的辅助受体，有着更高的分子内电荷转移效率[8]，捕获及利用更多太阳光，提高电池的光电转换效率[9-10]。2012年，Jie等[11]也说明了在D-π-A型敏化太阳能电池染料中，萘并吩嗪作为π共轭的辅助受体，在结合完成后，捕获太阳光能力增强，电路的光电流密度、开路光电压和光电交换效率等关于光电池性能参数也得到明显改善。同时，在抗肿瘤活性方面，Vicker团队[10]在2002年合成了系列取代苯并[d]吩嗪类衍生物，发现了第二代双拓扑异构酶抑制剂，以此显现抗肿瘤特性。2005年，Chen等[12]也对图一中R基取代苯并[d]吩嗪类衍生物进行了抗肿瘤活性药物研究。
图1 吩嗪类化合物结构示意图
新的吩嗪类N-甲基化合物的生成对人工合成染料以及抗肿瘤药物的发展有着巨大的帮助。本文通过合成更易分解、易氧化的N-甲基吩嗪、二苯并吩嗪、四苯并吩嗪化合物，从量子化学角度，利用密度泛函理论方法对原料N-甲基化位点进行电荷密度计算，最后由位阻效应讨论二萘并吩嗪甲基化的难易程度。
1 N-甲基吩嗪的合成
1.1 实验仪器与试剂
仪器：SZCL-3A数显智能控温磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限责任公司；JEOL JNM-ECZ400S核磁共振波谱仪，日本JEOL公司。
试剂：吩嗪，硫酸二甲酯，硝基苯，乙醚，二甲基亚砜(DMSO)。
1.2 吩嗪类化合物的合成
吩嗪类化合物根据本实验室发展的方法进行合成，分别以β-萘胺或β-蒽胺为原料，半瓜环为催化剂，在pH=1～3的酸性溶液中加热至80 ℃，分别得到二苯并[a,j]吩嗪盐酸盐(产率82%)和二萘并[2,3-a：2’,3’j] 吩嗪盐酸盐(产率85%)[13]。
N-甲基化吩嗪的合成：在10 mL的圆底烧瓶中加入准确称取的200.00 mg的吩嗪，4 mL硝基苯和0.11 mL硫酸二甲酯，在氮气保护下，110 ℃加热回流反应3 h，冷却至室温，收集反应沉淀并用乙醚洗涤，得到黄色固体，产率为38%，1H-NMR (CD3OD-d4，400 MHz) δ(ppm)：8.83～8.81(d，2H，J=9.2 Hz)，8.70～8.68(d，2H，J=8.6 Hz)，8.54～8.50(m，2H)，8.32～8.29(m，2H)，3.33(s，3H)。13C-NMR (CD3OD-d4，400 MHz) δ (ppm)：38.35(-CH3)，118.62，132.21，132.26，133.21，139.71，145.51。量子化学计算运用Gaussian 16(Revision A.03)软件包，在B3LYP/6-311++G(d,p)水平上进行。
2 结果与讨论
吩嗪类化合物的N-甲基化反应如图2所示，我们选择了硫酸二甲酯作为甲基化试剂在吩嗪的N原子上引入甲基。吩嗪与硫酸二甲酯在110 ℃加热回流反应3 h后，得到黄色沉淀，产物经核磁共振波谱表征为N-甲基吩嗪，产率为38%，没有发现二甲基取代产物(N,N’-二甲基)吩嗪，这是由于当一个N原子上被甲基化以后生成氮正离子，吩嗪分子的电荷密度大大降低，抑制了第二个氮原子的甲基化反应。在相同条件下，二苯并[a,j]吩嗪和二萘并[2,3-a：2’,3’j] 吩嗪没有发现甲基化产物，表明该反应对底物具有选择性。为了从分子水平对该选择性理解，我们应用量子化学方法对三种吩嗪底物分子的结构分别计算，从电子结构以及位阻作用等方面进行了解释。
图2 N-甲基吩嗪的合成路线
三种化合物优化的分子结构是运用Gaussian 16 (Revision A.03) 软件包，在B3LYP/6-311++G(d,p)水平上得到，均呈现为平面结构，如图3所示。吩嗪类化合物的甲基化反应是典型的亲核取代反应，吩嗪分子上具有孤独电子的N原子亲核进攻硫酸二甲酯的甲基，吩嗪分子上氮原子的电子云密度越大，越有利于反应的发生。从计算的电子密度分布结果来看，吩嗪中氮原子所在芳环的电荷密度为0.06，而二苯并[a,j]吩嗪中该芳环的电荷密度增加至0.32，在二萘并[2,3-a：2’,3’j] 吩嗪中为0.25，与吩嗪相比，电荷密度增加了4～5倍，N原子上电子密度大大降低，所以N原子的反应活性降低。这是由于芳环扩大以后，N原子上的孤对电子离域范围增加，导致其电子密度降低，对N甲基化反应进行不利，在反应中无法获得相应的反应产物。
图3 吩嗪(a)、二苯并[a,j]吩嗪(b)、二萘并[2,3-a：2’,3’j]吩嗪(c)的量化计算结果
另一方面，对于二苯并[a,j]吩嗪和二萘并[2,3-a：2’,3’j]吩嗪来说，由于苯环和萘环的取代，造成吩嗪其中一侧出现很大的位阻效应(图4)。甲基计算得到的半径为2.60 Å，以二萘并[2,3-a：2’,3’j]吩嗪为例，其16-和18-位质子之间的距离为2.32 Å，也就是说，甲基无法通过两个萘环之间的“通道”，进攻该侧的N原子，使得取代吩嗪的反应活性降低。
图4 计算的甲基半径(a)及二萘并[2,3-a：2’,3’j]吩嗪16-和18-位质子之间的距离(b)
3 结 论
(1)吩嗪N-甲基化反应中第二个氮原子没有被甲基化是因为当一个氮原子上被甲基化以后生成氮正离子，吩嗪分子的电荷密度大大降低，抑制了第二个氮原子的甲基化反应。
(2)计算三种吩嗪衍生物N-甲基化位点进行电荷密度得知，二苯并吩嗪与二萘并吩嗪中氮原子所在芳环电荷密度约为吩嗪的4～5倍。这导致对应氮原子上电子密度降低，不利于N-甲基化反应进行，进而表明吩嗪衍生物甲基化对底物的选择性。
(3)二萘并吩嗪中两萘环“通道”较甲基碳正离子半径小，使得二萘并吩嗪甲基化反应活性低。
