阿扎胞苷治疗中高危骨髓增生异常综合征的临床疗效观察

崔海燕 刘泽林 金梦迪 王淡瑜 刘黎琼 钟楠

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一种血液系统异质性髓系克隆性疾病,起源于造血干细胞,表现为髓系细胞发育异常,出现无效造血、难治性血细胞减少等病理改变［1］。中高危MDS 转化为急性髓系白血病(AML)的风险较高,也是临床治疗的难点。中高危MDS 病情呈慢性进展,机体血细胞数在几个月内能保持稳定,但各分型的预后差异较大［2］。难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)预后较差,转化为AML 的比例高达40%～50%,中位生存期仅5～12 个月。而难治性贫血(RA)、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(RARS)的预后相对较好,转化为AML 的比例仅为5%～15%,中位生存期可达3～6 年［3］。临床研究显示,MDS 中存在基因突变,DNA 甲基化、DNA 修复、RNA剪切、激酶信号转导等信号转导元件中的基因突变被认为是MDS 发病的重要环节［4］。其中,DNA 胞嘧啶甲基化的相关基因(TET2、DNMT3A 等)突变,是重要的研究靶点,提示DNA 甲基转移酶抑制剂对本病有独特敏感性,为应用去甲基化药物提供了依据［5］。阿扎胞苷是常用的去甲基化药物,在美国已被列为中高危MDS 患者的Ⅰ类推荐药物,有助于延长生存期,延迟AML 的转化［6］。本研究进一步分析阿扎胞苷对中高危MDS 的临床疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2019 年1～12 月在本院血液科治疗的30 例中高危MDS 患者作为研究对象。男17 例,女13 例；年龄26～78 岁,平均年龄(50.8±11.3)岁；RAEB-Ⅰ型18 例,RAEB-Ⅱ型12 例；所有患者均符合《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019 年版)》［7］中MDS 诊断标准,行骨髓穿刺确诊,国际预后评分系统(IPSS)评分＞1.0 分,属于中高危MDS,美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2 分,血清白蛋白(Alb)＞30 g/L,谷草转氨酶(AST)≤80 U/L,谷丙转氨酶(ALT)≤80 U/L,肌 酐(Scr)≤198 μmol/L,总胆红素(TBil)≤33 μmol/L,预计生存时间≥3 个月；排除既往接受过去DNA 甲基化以及相关治疗、无法纠正的贫血、合并其他血液系统疾病、药物过敏等；本研究经本院伦理委员会批准,所有患者均知情同意,自愿加入研究。

1.2 方法 所有患者均使用阿扎胞苷治疗,剂量75 mg/(m2·d),皮下注射,连续7 d,每28 天为1 个疗程,共治疗4 个疗程。治疗期间均给予对症支持治疗,中性粒细胞＜0.5×109/L 且伴随感染者,给予促红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨核细胞集落刺激因子治疗；血红蛋白(Hb)＜60 g/L、血小板计数(PLT)＜20×109/L 或出现有活动性出血者,酌情进行成分输血；出现持续性感染者,行血培养及药敏试验,使用敏感性抗菌药物抗感染［8］。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 近期疗效 疗效判断标准［9］：完全缓解：症状及体征完全消失,原始粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型＜5%,红细胞、巨核细胞形态及数量正常,无白血病浸润,男性Hb＞100 g/L,女性Hb＞90 g/L,PLT≥100×109/L,中性粒细胞≥1.5×109/L；部分缓解：症状及体征有所减轻,原始粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型在5%～20%,血常规未达到完全缓解标准；未缓解：症状及体征无改善,原始粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型＞20%,血常规改善不明显。治疗有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.3.2 毒副反应 统计骨髓抑制、感染、恶心呕吐、肝功能损害等毒副反应发生率,评估毒副反应严重程度,采用世界卫生组织(WHO)组织毒性及不良反应分级标准进行评估,分为0～Ⅳ度,分度越高,毒副反应越严重。

1.3.3 治疗前后造血指标 治疗前后检测铁蛋白、维生素B12、叶酸水平,评估骨髓造血能力改善情况,采用美国贝克曼ACESS型全自动化学发光免疫分析仪,用化学发光免疫分析法检测。

1.3.4 生存时间及生存率 随访2 年,统计患者的生存时间、生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 30 例患者中,完全缓解6 例、部分缓解17 例、未缓解7 例,治疗有效率为76.67%。

2.2 毒副反应 毒副反应包括骨髓抑制、感染、恶心呕吐、肝功能损害。其中,骨髓抑制：0 度14 例(46.67%)、Ⅰ度8例(26.67%)、Ⅱ度6例(20.00%)、Ⅲ度2例(6.67%)、Ⅳ度0 例；感染：0 度18 例(60.00%)、Ⅰ度9 例(30.00%)、Ⅱ度3 例(10.00%)、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0 例；恶心呕吐：0 度25 例(83.33%)、Ⅰ度5 例(16.67%)、Ⅱ度0 例、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0 例；肝功能损害：0 度29 例(96.67%)、Ⅰ度1 例(3.33%)、Ⅱ度0 例、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0 例。见表1。

表1 30 例患者毒副反应分析［n(%)］

2.3 治疗前后造血指标比较 患者治疗后的铁蛋白 为(228.45±73.12)μg/L、维生素B12为(474.31±90.12)pg/L、叶酸为(5.04±1.49)mg/L,均低于治疗前的(544.63±97.28)μg/L、(648.57±142.65)pg/L、(7.02±2.15)mg/L,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 30 例患者治疗前后造血指标比较()

表2 30 例患者治疗前后造血指标比较()

注：与治疗前比较,aP＜0.05

时间 铁蛋白(μg/L) 维生素B12(pg/L) 叶酸(mg/L)治疗前 544.63±97.28 648.57±142.65 7.02±2.15治疗后 228.45±73.12a 474.31±90.12a 5.04±1.49a t 14.230 5.657 4.146 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 生存时间及生存率 30 例患者的生存时间为(16.91±3.28)个月、2 年生存率为43.33%(13/30)。

3 讨论

MDS 是血液系统恶性疾病,主要的病理特征为病态造血和血细胞减少,具有向AML 转变的高风险。临床研究发现,随着年龄的增长,MDS 的发病率逐步升高,临床以老年人的MDS 发病率最高［10］。本病病程多样化,病理变化除了骨髓造血衰竭外,还可出现出血、感染、铁负载过多等症状及体征,预后与MDS 病理分型密切相关,以RAEB 的预后最差,生存时间短,死亡率高［11］。

中高危MDS 发生AML 转化的几率较高,是临床治疗的难点。目前,造血干细胞移植(HSCT)是唯一可能治愈MDS 的方法［12］。但HSCT 的开展有明显限制,特别对于有禁忌证和高龄的患者,无法耐受细胞毒性药物的强诱导化疗,且移植后发生严重移植物抗宿主反应和感染等并发症的风险较高［13］。对于不能进行HSCT 治疗的患者,临床以分层治疗为主,以期改变疾病自然病程,提高生活质量。目前,临床治疗仍以标准诱导加大剂量阿糖胞苷巩固强化为主,但老年患者对化疗的耐受性较差,大多合并慢性疾病,部分患者可因无法耐受化疗毒性而放弃治疗［14］。

近年来,随着临床对MDS 研究的不断深入,表观遗传学与MDS 的相关性越来越受到临床重视。研究发现DNA 过度甲基化是MDS 发病的重要病因之一［15］。MDS 中造血细胞分化异常与基因组信号传导通路改变、位点特异性DNA 甲基化、调控遗传学程序的基因突变有关。MDS 患者基因研究显示,DNA 高度甲基化累及多个基因,促凋亡基因、抑癌基因高度甲基化,肿瘤抑制DNA 甲基化是胞嘧啶共价修饰方式,通过DNA甲基化转移酶(DNMT)将甲基转移至胞嘧啶5 碳原子位置,形成5 甲基胞嘧啶,这导致与DNA 结合的转录因子改变,抑癌基因沉默,进而引发AML［16］。因此,MDS 的发生发展与基因、DNA 损伤修复基因和细胞周期调控基因等异常高甲基化直接相关。

阿扎胞苷和地西他滨均是临床常用的去DNA 甲基化药物,均缺乏甲基化位点,能够发挥DNA 甲基转移酶抑制剂(DNMTS)的作用。地西他滨通过逆转DNA甲基化,激活沉默的抑癌基因,诱导肿瘤细胞凋亡或正常化,抑制造血干细胞的异常克隆,延缓MDS 病情进展［17］。阿扎胞苷可以作为核糖核苷渗入DNA,不可逆结合DNMT1,使其永久失活,导致DNA 甲基化标记的丢失［18］。与地西他滨不同,阿扎胞苷可同时作用于DNA 和RNA,除去甲基化外,还可影响恶性克隆的免疫控制,延缓MDS 的进展。因此,阿扎胞苷相较于地西他滨对于MDS 的治疗效果更好。

本研究结果显示,30 例患者中,完全缓解6 例、部分缓解17 例、未缓解7 例,治疗有效率为76.67%。毒副反应包括骨髓抑制、感染、恶心呕吐、肝功能损害。其中,骨髓抑制：0 度14 例(46.67%)、Ⅰ度8 例(26.67%)、Ⅱ度6 例(20.00%)、Ⅲ度2 例(6.67%)、Ⅳ度0例；感染：0度18例(60.00%)、Ⅰ度9例(30.00%)、Ⅱ度3 例(10.00%)、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0例；恶心呕吐：0度25 例(83.33%)、Ⅰ度5 例(16.67%)、Ⅱ度0 例、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0 例；肝功能损害：0 度29 例(96.67%)、Ⅰ度1 例(3.33%)、Ⅱ度0 例、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0 例。患者治疗后的铁蛋白为(228.45±73.12)μg/L、维生素B12为(474.31±90.12)pg/L、叶酸为(5.04±1.49)mg/L,均低于治疗前的(544.63±97.28)μg/L、(648.57±142.65)pg/L、(7.02±2.15)mg/L,差异有统计学意义(P＜0.05)。生存时间为(16.91±3.28)个月、2 年生存率为43.33%(13/30)。充分证明阿扎胞苷对中高危MDS 患者有较好的疗效,完全缓解率及部分缓解率均较高。叶酸、维生素B12、铁元素是重要的造血原料,当叶酸、维生素B12发生代谢紊乱时,红细胞DNA 合成障碍,导致巨幼样变,同时血细胞发生恶性增殖时,铁蛋白合成能力增加,导致了铁蛋白水平的升高,而治疗后这3 个指标水平降低说明造血功能好转,血细胞的恶性增殖被遏制。在毒副反应方面,阿扎胞苷的骨髓抑制、感染、恶心呕吐、肝功能损伤等毒副反应发生率均较低,能提升患者的治疗耐受性。

综上所述,阿扎胞苷对中高危MDS 的临床疗效确切,安全性较好,有助于延长生存时间,值得推广使用。