重复经颅磁刺激辅助运动前区治疗强迫症的远期临床疗效观察

张跃乾，张 曦

（淮北市精神<心理>卫生中心精神科 安徽 淮北 235047）

强迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）是一种以反复出现强迫观念、强迫冲动或行为为特征的、慢性高致残的精神疾病，中国人群中终身患病率为2.3%[1-2]。目前以药物治疗为主，辅以暴露和反应预防的心理行为治疗，效果不佳，新的治疗方法急须探索。rTMS 刺激局部大脑皮质神经元，可产生一系列的生理与生化反应，可改善强迫症状。早期的研究主要集中背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cor-tex, DLPFC），而辅助运动区（supplementary motor area, SMA）位于额上回，功能涉及运动、时空、语言加工及记忆等诸多方面[3]，包括辅助运动前区（pre-supplementary motor area, pre-SMA）和SMA 本身2 个解剖和功能分区。Rossi 等[4]发现，OCD 患者行为控制不足可能与这一区域皮质兴奋性增高，导致感觉信息调控失常有关。pre-SMA 是SMA 的一部分，作为更精细的刺激靶点，近年来引起了学者们的关注，但目前报道较少，且多为短程治疗，观察的是即时效应。低频脉冲（≤1 Hz，LF-rTMS）可以抑制局部神经元活动，安全性高[5]。本文用低频（1 Hz）刺激pre-SMA 治疗OCD，进行了相对较长的疗程治疗与随访疗效评估，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取淮北市精神<心理>卫生中心2020 年1 月—2021 年2 月就诊的门诊和住院的94 例OCD 患者，采用随机数字表法分为研究组和对照组，各47 例，两组共脱落12 例。研究组完成40 例，脱落7 例，对照组完成42 例，脱落5 例。患者均为右利手。研究组40 例中男18 例，女22 例，年龄17 ～51 岁，平均年龄（28.46±7.22）岁，病程（3.64±2.58）年，首次发病年龄（24.34±8.01）岁，教育年限（9.19±3.46）年；对照组42 例中男19 例，女23 例，年龄18 ～53 岁，平均年龄（26.61±5.94）岁，病程（3.45±2.36）年，首次发病年龄（25.67±4.10）岁，教育年限（8.90±2.79）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。诊断标准：符合DSM-5 的OCD，入组前3 个月未接受过电休克治疗；入组时耶鲁-布朗强迫症量表（Yale-BrownObsessive Compulsive Scale, Y-BOCS）严重程度评分≥16 分。排除标准：①继发性O C D 伴发严重躯体疾病；②重性精神障碍者；③孕妇及哺乳期妇女；④体内有金属内置物、癫痫等r T M S 禁忌证者。本次患者知情并签署同意书。

1.2 方法

两组均给予盐酸舍曲林（国药准字H20070179）口服治疗，初始服用量为50 mg/d，剂量调200 ～250 mg/d，服用6 周后，研究组rTMS 连续治疗9 周。rTMS 使用CCY-I 型，线圈8 字形。频率为1 Hz，用100% RMT，刺激时间10 s/串，间隔时间5 s，持续治疗15 min，累计600 次，1 次/d，治疗5 次/周，共治疗9 周。对照组患者在舍曲林口服基础上将TMS 线圈置于与颅骨垂直的方向，RMT 下降20%，其他刺激参数的设置与研究组一致，给予假治疗。

1.3 观察指标

采用Y-BOCS（10 个项目）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA14 个项目）评定疗效及严重程度。Y-BOCS 量表：轻度6 ～15 分、中度16 ～25 分、重度＞25 分。HAMA 总分量表：中重度焦虑＞14分、轻度焦虑8～14分、正常＜7分。以治疗后Y-BOCS 减分率评价临床效果，减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%，≥75%为基本治愈、75%＞显效≥50%、50%＞有效≥25%、无效＜25%。临床总有效率=（基本痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。分别在治疗前、治疗中第3、6、9 周末及之后第12、15、18 周末各进行随访评定1 次，共进行18 周。采用副反应量表（TESS 24 项）评价治疗不良反应情况。同时进行体格检查及常规实验检查。全程诊断评估2 名主治医师完成。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0 统计分析软件，计量资料以均数±标准差（± s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以例数、百分率（%）表示，两组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组OCD 患者治疗前后Y-BOCS 评分比较

两组治疗前及治疗第3 周末Y-BOCS 评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗第6、9 周末及随访第12、15、18 周末Y-BOCS 评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组OCD 患者治疗前后及随访Y-BOCS 评分比较（± s，分）

表1 两组OCD 患者治疗前后及随访Y-BOCS 评分比较（± s，分）

组别 例数治疗前第3 周末第6 周末第9 周末研究组 40 28.68±7.39 25.26±5.10 19.51±5.11 17.42±4.91对照组 42 28.59±7.40 26.97±6.21 24.21±5.29 21.93±4.63 t 0.0551.3594.0894.281 P＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05组别 例数第12 周末第15 周末第18 周末研究组 4014.20±4.1013.90±3.8112.55±2.54对照组 4218.42±3.9216.81±3.6214.18±2.23 t 3.5793.1813.092 P＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 两组OCD 患者治疗前后HAMA 评分比较

两组治疗前及治疗第3 周末HAMA 评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗第6、9 周末及随访第12、15、18 周末HAMA 评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组OCD 患者治疗前后及随访HAMA 评分比较（± s，分）

表2 两组OCD 患者治疗前后及随访HAMA 评分比较（± s，分）

组别 例数治疗前第3 周末第6 周末第9 周末研究组 40 24.23±3.50 22.10±3.12 16.36±2.91 13.23±2.98对照组 42 24.33±3.49 22.91±3.21 21.0±2.88 17.93±2.56 t 0.1301.1587.2567.673 P＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05组别 例数第12 周末第15 周末第18 周末研究组 409.91±2.917.89±2.356.88±1.53对照组 4214.65±2.4312.05±1.998.81±1.89 t 8.0218.6654.096 P＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 两组OCD 患者临床总有效率比较

9 周治疗结束后，研究组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组OCD 患者临床总有效率比较（例）

2.4 两组OCD 患者不良反发生率比较

两组不良反发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组OCD 患者不良反应发生率比较（例）

3.讨论

本文结果显示：治疗第3 周末，两组患者强迫、焦虑量表评分差异无统计学意义（P＞0.05）。提示研究组rTMS 治疗显效较慢，早期不明显。研究组治疗第6、9 周末结束时Y-BOCS、HAMA 评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；说明盐酸rTMS 与舍曲林联合刺激pre-SMA 脑区，治疗OCD 较单一舍曲林治疗可显著改善患者强迫、焦虑状态，缓解患者病情。而在之后的随访第12、15、18 周末时两组效果差异均有统计学意义（P＜0.05）；第9 周末治疗结束时，研究组治疗总有效率（75.00%）高于对照组（35.71%），差异有统计学意义（P＜0.05）。焦虑疗效变化与强迫症状同步；两组的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。显示了rTMS 刺激pre-SMA 脑区治疗OCD，显著的增加盐酸曲林联抗强迫、焦虑临床效果，且安全性较，此增效虽出现较慢，但持续一定时期，远期效果较好。

Gomes 等[6]用LF-rTMS 进行一项研究，将22 例抗药的OCD 患者分为研究组和对照组，采用Y-BOCS 评定效果，rTMS 刺激pre-SMA 脑区，给予100% RMT 经过2 周刺激，之后研究组与对照组减分率分别为42%和12%，且在之后的随访中，14 周时在研究组和对照组两组间的减分率差异均有统计学意义（P＜0.05）。刘纪猛等[7]研究也得到了肯定的疗效。以上进一步说明rTMS 刺激pre-SMA脑区治疗OCD，可获得较好的治疗效果，且有一定的远期效应。本结果与上述比较效果慢，但随访后显示结果相同。

pre-SMA 是目前OCD 功能影像研究病理生理重要脑区，结构改变与症状密切相关[4]。Hawken 等[8]研究提示，pre-SMA 过度活跃导致相关环路功能失调形成OCD 症状。因此推测rTMS 刺激pre-SMA，抑制调节有助于强迫症状改善，促进病情缓解。rTMS 经过一定的累计刺激，产生与5-羟色胺回吸收抑制剂类似神经递质作用[9]；神经元去极化反应可以维持，促使皮质神经细胞的突触可塑性变化[10]，引起产生远期效应，增加盐酸舍曲林的抗强迫、焦虑的作用，从而使症状得以持续改善，本文证明了这一推测，治疗结束后持续18 周不衰退，疗效明确且相对稳定。

DLPFC 是治疗OCD 研究最早、最多、也是国际临床神经生理联盟rTMS 治疗指南[11]与国内rTMS 治疗专家共识[12]治疗OCD 唯一推荐的脑区。王昕等[13]将pre-SMA与DLPFC 2 个脑区作比较，以LF-rTMS 刺激pre-SMA 可改善OCD 症状，但与右侧DLPFC 组比较，显效时间滞后。本结果也发现刺激pre-SMA 脑区疗效相对较慢。同时从HAMA 评分上看，研究组刺激治疗优势第6 周才显示出来，后其HAMA 评分一直且与对照组相比较差异显著，与强迫症状Y-BOCS 同步变化。吴茜茜[14]将26 例药物抵抗OCD患者研究，也得到了同样的结论。这充分说明rTMS 增加药物抗强迫和焦虑症状的作用，是基于两者有一定的共同的病理生理基础。

治疗9 周后，两组患者TESS 评分无显著差异，且两组患者在治疗过程中体格检查及常规实验检查未发现异常，rTMS 是一种安全、无创的治疗技术，已得到公认[15]。头晕、恶心等不良反应是短暂性的，未给特殊处理，自然消失。

综上所述，rTMS 刺激pre-SMA 可改善OCD 症状，rTMS 无论是单独使用还是联合抗OCD 药物均能提高疗效，改善患者生活质量，减轻大剂量长期用药的不良反应。刺激pre-SMA 脑区疗效明确，疗效与疗程呈正相关，尤其是远期效果，强迫症状改善的同时焦虑症状也随之改善，安全性好，但显效较慢。但本样本量仍偏小、观察周期还不够长，故而今后需要大样本、开放性、规范设置、长程随机、双盲对照试验，可将rTMS 治疗前后用fMRI 相关脑区回路与临床疗效的评估结合起来进一步观察。