四逆散合复方茵陈蒿汤加减治疗老年慢性胆固醇结石性胆囊炎急性发作（肝胆湿热证）的临床观察

吕迎春 蔡翠珠 马 贞

（海南省三亚市中医院，海南 三亚 572000）

慢性结石性胆囊炎是由长期存在的胆囊结石所致的胆囊慢性炎症，其发病率逐年上升，尤其是老年人，其胆固醇结石性胆囊炎占70%以上［1-2］，可表现为无症状、反复右上腹疼痛或不适，也可出现急性发作，表现为上腹部绞痛，发热畏寒，轻度黄疸，右上腹Murphy征阳性等症状体征［3］。临床对老年慢性胆固醇结石性胆囊炎急性发作的治疗主要以抗菌、解痉、镇痛、利胆等治疗为主，可很大程度改善临床症状，但中转外科手术治疗比例仍较高，同时存在胆石残留、再生及术后继发肝内胆管结石等仍是目前难以解决的问题。中药治疗胆石性胆囊炎已得到临床证实，尤其是针对轻度急性胆囊炎患者，与外科手术相比，具有无禁忌少、无创伤、易被患者接受等优势。本研究在常规保守治疗基础上加用四逆散合复方茵陈蒿汤加减治疗老年慢性胆固醇结石性胆囊炎急性发作（肝胆湿热证），分析其临床疗效，同时观察核因子-κB（NF-κB）、胆囊收缩素（CCK）、炎症因子水平变化。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：年龄≥60岁；患者均自愿参与本次研究，并经医院伦理委员会审核批准；符合《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南（2011版）》［3］中轻度急性胆囊炎的诊断标准及《胆囊炎中医诊疗规范专家共识意见》［4］中肝胆湿热证标准，均属湿重于热证。排除标准：坏疽性胆囊炎、胆囊穿孔、萎缩性胆囊炎、化脓性胆管炎及胆源性胰腺炎患者；合并肝、肾、内分泌及心脑血管等系统严重原发病者；近1个月内有其他感染性疾病者；盲、聋、哑等残疾及认知功能障碍者；排除过敏体质及有多种药物过敏史的患者。

1.2 临床资料 选取2019年1月至2020年12月本院收治的70例老年慢性胆固醇结石性胆囊炎急性发作（肝胆湿热证）患者为研究对象。采用随机数字表法分为观察组和对照组各35例，观察组男性15例，女性20例；年龄63～81岁，平均（69.71±8.45）岁；发病1～3 d，平均（1.82±0.76）d；出现黄疸者14例，合并冠心病者17例，高血压者18例，高脂血症者12例，糖尿病者9例。对照组男性14例，女性21例；年龄61～78岁，平均（68.43±8.17）岁；发病1～3 d，平均（1.63±0.74）d；出现黄疸者12例，合并冠心病者15例，高血压者16例，高脂血症者11例，糖尿病者8例。两组患者一般基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）。同时选取35例无肝脏、胆道疾病并符合上述排除标准的老年体检者为健康组，其中男性18例，女性17例；年龄60～77岁，平均（67.89±8.66）岁；有冠心病者12例，高血压者12例，高脂血症者8例，糖尿病者7例。

1.3 治疗方法 对照组采用常规经验性抗感染（左氧氟沙星0.2 g加0.9%氯化钠注射液250 mL，每日2次；替硝唑氯化钠注射液100 mL，每日1次，静脉滴注）、止痛解痉（山莨菪碱10 mg，每日2次，静脉滴注）、利胆（50%硫酸镁10 mL，每日3次，口服）及对症治疗［5］。观察组在常规治疗基础上给予四逆散合复方茵陈蒿汤加减，组方：柴胡12 g，白芍18 g，枳实12 g，炙甘草6 g，茵陈蒿30 g，山栀子、生大黄、黄芩、广郁金、青陈皮、枳壳各10 g，厚朴6 g，金钱草30 g。加减：发热者加蒲公英、金银花各30 g，连翘10 g；腹胀重者加广木香6 g，大腹子皮10 g；腹痛重者加川楝子、延胡索各10 g；有胃气弱不能纳，脾阴亏不能消者，适当加用沙参、天花粉、石斛等。考虑本研究均为老年患者，60～80岁酌情减低药量至常规药量的3/4～4/5，80岁以上减低至1/2，对有肝肾功能障碍者应酌情选择更低药量，同时可适当加入黄芪、党参、白术等以保脾胃、补中气。每日1剂，水煎取汁300～400 mL，每日分2次口服。两组均治疗5 d后观察疗效。

1.4 观察指标 观察治疗前和治疗5 d后患者症状体征、影像学、血清指标、中医证候积分变化，并对临床疗效进行评价。血清指标检测：治疗前后采5 mL空腹静脉血，常规离心取血清，放射免疫法对血清CCK、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）进行检测，ELISA法检测血清NF-κB、C反应蛋白（CRP）。

1.5 疗效标准 1）综合疗效评价［4］。临床痊愈：用药5 d后，症状体征完全消失，血常规正常，超声示胆囊正常。显效：用药5 d后，症状体征消失，血常规基本正常，超声示胆囊壁或胆管壁厚度、透声、毛糙中至少有两项改善。有效：服药5 d后，症状体征基本消失，血常规基本正常，超声示胆囊壁或胆管壁厚度、透声、毛糙中至少有1项改善。无效：未达到有效标准甚至加重。愈显率=（临床痊愈+显效）/总例数×100%。2）中医证候疗效［4］。症状均以无、轻、中、重4级分级法，主症对应记0分、2分、4分、6分，次症对应记0分、1分、2分、3分，舌脉按正常和非正常分两级，主症对应记0分、2分，次症对应记0分、1分。疗效指数（%）=［（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分］×100%。临床痊愈：症状体征消失，证候积分减少≥95%。显效：症状体征显著改善，证候积分减少≥70%，＜95%。有效：症状体征均好转，证候积分减少≥30%，＜70%。无效：症状体征均无明显好转甚至加重，证候积分减少＜30%。愈显率=（临床治愈+显效）/总例数×100%。

1.6 统计学处理 应用SPSS18.0统计软件。计量资料用（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料比较采用卡方检验或校正χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1，表2。观察组治疗5 d综合疗效及中医证候疗效优于对照组，愈显率明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。最终观察组有4例、对照组有8例患者中转手术治疗。

表1 两组综合疗效比较［n（%）］

表2 两组中医证候疗效比较［n（%）］

2.2 两组治疗前后血清NF-κB、CCK及CRP、TNF-α水平比较 见表3。两组患者治疗5 d后血清NF-κB、CCK、CRP、TNF-α水平均较治疗前明显降低（P＜0.05）。组间比较，观察组治疗5 d后血清各指标水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后血清NF-κB、CCK及CRP、TNF-α水平比较（±s）

表3 两组治疗前后血清NF-κB、CCK及CRP、TNF-α水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组别观察组（n=35）对照组（n=35）健康组时间治疗前治疗5 d后治疗前治疗5 d后NF-κB（ng/L）78.73±17.99 39.23±14.59*△77.30±16.09 51.15±17.67*23.41±8.66 CCK（pmol/L）4.15±1.46 2.84±0.97*△4.02±1.48 3.64±1.33*2.18±0.77 CRP（mg/L）38.56±18.12 21.47±8.41*△34.19±14.07 28.90±10.21 4.12±1.67 TNF-α（ng/mL）10.59±4.56 4.35±1.98*△10.19±3.03 5.72±2.06*1.56±0.43

2.3 不良反应 见表4。两组患者治疗过程中不良反应发生率差异无统计学意义。

表4 两组治疗过程中不良反应发生情况比较［n（%）］

3 讨论

老年胆石性胆囊炎急性发作通常是由于胆管阻塞、胆囊结石嵌顿所致，胆囊壁血液循环不畅，引发胆囊水肿、充血，同时炎症反应带来的刺激会导致胆囊及周围组织出现粘连［3］。胆囊收缩功能降低在胆石形成中起重要作用，CCK及其受体是调节胆囊收缩功能和胆汁排出的主要因素，CCK通过结合胆囊平滑肌细胞膜表面的CCK-A受体（CCK-AR）活化G蛋白介导信号转导而促进胆囊收缩［6］。有研究发现，胆石症患者胆囊壁CCK-AR降低及对CCK作用敏感性的降低，使其无法正常与CCK结合，减弱内源性CCK释放的负反馈，同时代偿性增加内源性CCK的合成和分泌，最终导致血清CCK水平升高［7］。NF-κB是一种基因转录调控因子，参与调节多种黏附因子、细胞因子的生成，在炎症反应中起重要作用［8］。NF-κB与胆囊炎症关系密切，胆囊缺血缺氧、胆汁淤积等均可促进NF-κB的表达，而对相关因素进行积极纠正后NF-κB的表达也常明显降低［9］。另外，抑制NF-κB表达可显著改善梗阻性黄疸时肠道黏膜通透性，阻止炎症反应扩大化［10］。TNF-α、CRP是机体最为最常见的炎症因子，胆石性胆囊炎急性发作时血清TNF-α、CRP常显著升高［11］。本研究结果显示，老年胆石性胆囊炎急性发作患者血清CCK、NF-κB水平及炎症因子CRP、TNF-α水平均明显高于无肝脏、胆道疾病的老年体检者，与以往的研究［7，9，11］结论基本一致。因此，在老年胆石性胆囊炎急性发作保守治疗中，监测血清CCK、NF-κB及炎症因子水平变化对疗效评估、指导治疗具有重要价值。

中医学认为慢性胆固醇结石性胆囊炎急性属“胁痛”“黄疸”等疾病范畴，与肝脾胃脏器密切相关，肝脾胃连通于经脉，互为表里，本病发生多因湿热、气滞、胆石等而致胆失通降、肝失疏泄、胆腑郁滞、脾胃失调，临床以肝胆湿热证最为常见，治疗上应以疏肝利胆，清热利湿，行气通腑为主［12］。但老年胆囊炎病情错综缠绵，兼证多见，虚实夹杂，且机体功能日益低下，生命状态往往处于很不稳定的平衡，且年龄越高，表现越为突出，越不易重新恢复新的阴阳平衡，因此应灵活变通施治。用药攻勿过猛，保持平和，注意顾护正气，即使攻邪，也兼顾攻补兼施；同时应注重药味成对，或一升一降，或一气一血，或一散一收，主次分明，以达到相辅相成的目的；另外，老年久病，易呈正虚邪恋之象，临证应权衡标本，注意顾护肝肾损益、脾胃阴津以调方遣药。本研究四逆散方中柴胡为君药，疏达肝气，升脾胃清阳之气；白芍为臣药，益阴血，敛肝阴，缓中调胃［13］；枳实行气散结，泻热降浊；炙甘草缓急止痛，益脾和中。柴胡、枳实一升一降，升清降浊，疏达阳气；白芍、枳实一血一气，调和血气；4药合用共奏疏肝理脾，解郁透热之功。复方茵陈蒿汤方中茵陈为君药，清热利湿；山栀子为臣药，清热降火，通利三焦；生大黄泻热降瘀，通利二便；黄芩清热燥湿；广郁金活血止痛，利胆退黄；厚朴、青陈皮、枳壳理气通便，利胆排石；金银草加强利湿之功。诸药合用共奏清热利胆、理气排石之功。四逆散为和解剂，复方茵陈蒿汤为祛邪剂，两方合用和解与祛邪并重，可迅速恢复气血及肝胆疏泄、胆腑通降功能，共奏疏肝理气，利胆排石，清热化浊之功。现代药理学研究表明，四逆散中柴胡、枳实具有显著的消炎、镇痛及抑菌作用，柴胡可通过其对肝细胞再生的促进作用，改善肝功能，增加胆酸及磷脂分泌，从而提高胆汁溶解胆固醇的能力［14-15］，而枳实还能促进胃肠运动，增强小肠平滑肌的位相性收缩能力［16］；白芍和甘草具有较强的协同作用，能抑制致病菌的生长繁殖，同时具有解痉镇静、解热止痛、促进胆汁分泌等作用，而且还能增强机体的免疫功能［17］。茵陈蒿汤中茵陈、黄芩具有解热镇痛、消炎及提高机体免疫功能的作用［18-19］；生大黄、金钱草具有促进胆汁分泌及排空，改善胆囊运动功能，增强胆囊收缩性，促进胆石排出的作用［20-21］。茵陈蒿汤通过调控胆固醇代谢，影响肝脏胆固醇的转运，减少肝细胞内胆固醇沉积，恢复胆囊胆汁胆固醇、磷脂、胆汁酸的失衡状态，同时降低胆汁中Ca2+水平，改善胆汁流速及胆汁淤积，从而共同发挥防治胆囊胆固醇结石进展的作用［22-23］。另外，本研究基于理法方药理论根据患者年龄及自身状况减低药量，能降低柴胡、甘草等可能对心、肝、肾等脏器造成的损害，而适当加入黄芪、党参、白术等，可保脾胃，补中气，提高免疫功能，可能会进一步提高治疗效果。

综上所述，四逆散合复方茵陈蒿汤加减治疗老年胆固醇结石性胆囊炎急性发作（肝胆湿热证），标本兼治，能提高临床疗效，降低中转手术比例，可能与其通过改善NF-κB调控，抑制炎症介质表达，调节胆汁分泌及排泄有关。但由于本研究样本量较小，仍有待进一步大样本、多时间点及长期随访的研究加以证实。