信迪利单抗致垂体功能减退1 例

王 玉，郭 芬，毕兰青，时建明

南京医科大学附属苏州医院 1 药剂科；2 血液肿瘤科，苏州 215008

信迪利单抗为重组全人源免疫球蛋白G（IgG4）型抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，结合PD-1 并阻断PD-1 与PD-L1 和PD-L2 的结合，解除免疫抑制效应，增强T 细胞对肿瘤的免疫监视能力和杀伤能力，产生肿瘤免疫应答[1]。PD-1 抑制剂是免疫检查点抑制剂（ICIs），ICIs 在提高肿瘤免疫应答、同时可能伴发免疫相关的不良事件（irAEs）[2]，如皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性及胃肠毒性等。现对1 例信迪利单抗导致的垂体功能减退患者进行药理分析，以引起临床对irAEs 的重视。

1 病例资料

患者男，58 岁，2019 年12 月诊断为贲门腺癌，行胃癌根治术，术后病理示（胃）溃疡型中分化腺癌。2020 年2 月2 日行XELOX 方案（奥沙利铂+卡培他滨），术后辅助化疗4 次，随后卡培他滨化疗4次。2021 年1 月明确肝转移，给予免疫治疗联合化疗的姑息治疗，治疗前给予免疫治疗相关的基线检查，肝肾功能、内分泌功能及心血管功能等正常，监测血压正常。2021 年1 月22 日起予信迪利单抗200mg（d1）联合白蛋白紫杉醇200 mg（d2、d9）姑息治疗，21 天为1 个周期，2 个周期后复查提示病情部分缓解，联合用药共4 个周期，随后予信迪利单抗200 mg 静脉滴注单药治疗3 周期，末次治疗时间为2021 年6 月4 日。2021 年6 月28 日复查肝肾功，结果显示谷丙转氨酶（ALT）175.9 U·L-1，谷草转氨酶（AST）150 U·L-1，为轻度肝损伤，考虑为信迪利单抗导致的免疫性肝炎，予以停用信迪利单抗，给予糖皮质激素甲泼尼龙静脉滴注对症治疗，后肝功能恢复正常。

2021 年8 月初起患者乏力明显，饮食睡眠欠佳，间断稀便，监测血压持续偏低，收缩压70～90 mmHg，舒张压40～50 mmHg，于8 月9 日因“乏力、低血压8天”收治入院。患者既往有高血压病史3 余年，服用厄贝沙坦氢氯噻嗪降压，胃癌术后患者监测血压偏低，停用降压药物后血压正常。入院体检：电解质、血生化示钠118.2 mmol·L-1↓，氯87.9 mmol·L-1↓，尿素1.90 mmol·L-1↓，葡萄糖3.69 mmol·L-1↓，白蛋白32.8 g·L-1↓，超敏C 反应蛋白22.35 mg·L-1↑，血促肾上腺皮质激素（ACTH）＜1.00 pg·mL-1↓，甲状腺功能正常。诊断为：①胃癌术后；②肝继发恶性肿瘤；③垂体功能减退。垂体核磁共振成像（MRI）平扫及增强扫描未见异常，排除颅内病变导致垂体功能异常。内分泌科会诊后考虑为免疫治疗导致的垂体功能异常，垂体功能减退和信迪利单抗有关。2021年8 月11 日起予以醋酸氢化可的松片早晨20 mg、傍晚10 mg，并监测电解质、血压及血糖等。患者服用醋酸氢化可的松3 天后乏力好转，血压较前升高，低钠血症纠正，予以出院。出院后口服醋酸氢化可的松替代治疗，门诊随访。出院14 天后门诊复查血钠正常，甲状腺功能正常。查血ACTH ＜1.00 pg·mL-1，垂体功能未恢复。

2 讨论

本例患者信迪利单抗使用193 天后，患者出现乏力、持续低血压和低钠血症，血ACTH 明显降低，诊断为垂体功能减退，期间除信迪利单抗和白蛋白紫杉醇外，患者未使用其他药物，排除颅内病变导致垂体功能异常。查白蛋白紫杉醇无相关内分泌毒性的报道。患者垂体功能减退和信迪利单抗存在明确的时间相关性，符合ICIs 致irAEs 的临床特点。

垂体炎是ICIs 相关的最常见的内分泌毒性之一，确诊ICIs 相关内分泌毒性后，根据美国国立卫生研究院癌症研究所的 “不良反应通用术语标准（CTCAE）”分级，将ICIs 相关不良反应分为1～5 级（1=轻，2=中，3=重，4=危及生命，5=死亡），应按不良反应分级给予相应治疗。2021 年6 月1 日更新的信迪利单抗注射液说明书显示，1444 例接受信迪利单抗单药或联合化疗治疗的患者[3]，有4 例（0.3%）发生垂体炎，3 级及以上为1 例（0.1%）。可见PD-1抑制剂单药治疗时，垂体炎发生率很低（约0.4%）；联合免疫治疗时垂体炎的发生比例高于单药治疗[4]，免疫治疗相关垂体炎可能没有典型的垂体增大[5]。

患者在ICIs 治疗前、治疗期间和治疗后都应监测垂体功能。告知患者ICIs 治疗的潜在内分泌毒性，以便患者出现可疑症状及时就诊[6]。ICIs 相关垂体炎最常见的症状是乏力和头痛，诊断依赖于垂体MRI 及垂体靶腺激素测定[7]，如甲状腺功能、肾上腺轴功能及性腺功能等。ICIs 相关垂体炎的治疗应个体化，当患者出现垂体功能减退的症状（如头痛、乏力、低血压、低血钠等）时，立即启动糖皮质激素治疗并根据内分泌腺功能行内分泌激素替代治疗，同时避免感染等可导致垂体危象的诱因。因肾上腺皮质功能通常难以恢复，需长期行糖皮质激素替代治疗，患者需行垂体功能减退的相关医学知识教育，以便能初步处理应激反应（感染、腹泻、手术及外伤等）等紧急情况，并需要长期随访和监测内分泌功能。对于CTCAE1-2 级垂体炎，可继续使用ICIs，并密切监测；对于严重的ICIs 相关垂体炎（CTCAE3级和4 级）[7]，急性期应停用ICIs，在替代治疗改善患者症状后，临床应充分探讨ICIs 治疗的风险和获益，以决定后续治疗方案。此患者应用信迪利单抗后血ACTH 明显降低，伴有明显乏力、低血压和低钠血症，表现为促肾上腺皮质激素分泌不足症候群，符合免疫治疗相关的垂体炎特征，CTCAE 分级为3 级。临床停用信迪利单抗，给予醋酸氢化可的松替代治疗，患者上述症状缓解，出院后门诊随访。该诊疗处理得当，用药合理。患者垂体功能减退、长期口服糖皮质激素替代治疗，药师应对患者宣教，并监测糖皮质激素的副作用，如库欣综合征及糖皮质激素相关的糖尿病、骨质疏松、肥胖及消化系统症状等。