儿童白癜风治疗现状与新进展

2022-04-07陈立新李钦峰

皮肤病与性病 2022年5期

王莹，廉佳，陈立新，李钦峰

（天津市儿童医院皮肤科，天津 300074）

白癜风（Vitiligo）是一种以色素脱失为临床表现的自身免疫性疾病，其病因及发病机制尚未完全阐明，可能与遗传、自身免疫、氧化应激、精神因素等有关［1］，世界范围内白癜风的患病率为0.06%～2.28%，无性别和种族差异，可发生于任何年龄。儿童白癜风占所有白癜风患者的32%～40%［2］，发病率女孩高于男孩。儿童处于身体发育阶段，不能完全复制成人的治疗方法，应根据其特点制定个性化的治疗方案。

1 药物治疗

1.1 外用药局部外用药物是治疗儿童局限型白癜风的首选方法。一项针对亚洲儿童白癜风的研究表明［3］，超过1/4的患儿单用外用药治疗即可取得很好的疗效。当受累面积＜20%时，可采用外用药治疗为主；受累面积＞20%时，需与其他方法联合治疗。

1.1.1 糖皮质激素具有局部免疫抑制的作用，为外用治疗的一线药物。儿童局限型进展期白癜风首选外用糖皮质激素，＜2岁用弱效或中效激素，＞2岁用中强效或强效激素，糠酸莫米松为首选；眼周等特殊部位禁用强效激素，必要时可用弱效激素。日本一项指南指出［4］，≤15岁患儿外用中效激素1次/d，如果连用2个月无复色，则表明该患者对激素治疗反应较差，可采取与其他非糖皮质激素类药物配合治疗。

1.1.2 钙调神经磷酸酶抑制剂也具有局部免疫抑制的作用，是外用治疗的一线药物。外用钙调神经磷酸酶抑制剂比糖皮质激素更安全，仅有暂时性的红斑、烧灼感等轻度刺激，无皮肤萎缩、毛细血管扩张等激素的副作用，故面部、褶皱及生殖器等敏感部位的白癜风首选外用钙调神经磷酸酶抑制剂，常用药物有他克莫司和吡美莫司。Arora［5］指出他克莫司和糖皮质激素在儿童白癜风的治疗中均可达到＞75%的复色，疗效相当。白癜风患儿的皮肤屏障是完整的（与特应性皮炎不同），故≤2岁使用0.03%的他克莫司，≥2岁可用0.1%他克莫司。研究表明［6］，2岁以下白癜风患儿外用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，0.03%他克莫司组有效率为69.6%，吡美莫司组有效率为65.2%，两组患儿均疗效显著，在6个月的治疗期内达到了良好的安全性和耐受性。成人白癜风外用0.1%他克莫司软膏每周2次，用于维持治疗，可有效防止白癜风复发［7］。

1.1.3 维生素D3衍生物是儿童白癜风外用药的二线治疗药物，如卡泊三醇和他卡西醇。该类药物通过改善局部皮肤免疫反应，减轻氧化应激反应，刺激黑色素生成达到复色。2岁以内的儿童，眼睑和面部等敏感部位可以使用该类药物。研究发现［8］，单用维生素D3衍生物效果有限，但与外用糖皮质激素联合使用治疗2个月可达到76%的复色，2种药物联合比单用一种药起效快。对于单用糖皮质激素治疗抵抗的患者也可取得较好效果，且可减少局部皮质类固醇激素的用量，避免引起萎缩等副作用［9］。联合治疗时可在外用糖皮质激素的基础上，每日使用1次维生素D3衍生物，或直接使用维生素D3衍生物与糖皮质激素复合的新剂型。

1.1.4 其他 ① 黑素生成素：从人胎盘提取获得的活性成分，主要含胎盘蛋白肽及脂质，促进黑素细胞增殖和黑素生成使皮肤复色，可配合光疗治疗。②贝美前列素滴眼液：促进黑色素生成增加，可用于面部稳定期白癜风患者，Abhijeet K［10］应用贝美前列素滴眼液治疗稳定期面部白癜风患者，12周后8例患儿中有6例患者出现不同程度的复色。③ 外用组胺：组胺作用于局部皮肤，可改善经皮水流失，维持局部皮肤屏障功能稳态，刺激黑素细胞增殖达到复色的目的。Liu［11］随访了15例应用组胺治疗的非节段型白癜风患者，仅1人复发，复发率明显低于其他治疗方法（30%），但需要大样本量的临床研究验证。

1.2 系统用药

1.2.1 糖皮质激素口服糖皮质激素主要适用于快速进展期的节段型或泛发型的儿童白癜风患者，作用机制是抑制黑素细胞破坏，并刺激黑素细胞产生黑色素。各国指南中均认为系统应用激素可促使进展期白癜风尽快趋于稳定，阻止疾病的进展，诱导色素沉着，提高疗效、改善预后。但长期系统应用糖皮质激素可能出现明显的不良反应，最常见的是痤疮、多毛、体重增加、下丘脑-肾上腺轴抑制等，儿童甚至会出现生长停滞、长骨生长延缓等，故正确选择适应症非常重要。中国指南中［12］推荐口服泼尼松（5～10）mg/d，连用（2～3）周，如有必要可在（4～6）周后再重复治疗1次。另有学者提出微脉冲小剂量激素疗法（OMP）治疗白癜风，可最大程度地减少口服激素的副作用，方法为每周连续2天口服甲泼尼龙，0.8mg/kg（最大32 mg），两次服药间隔时间为5天，持续治疗6个月，但存在复发的风险。

1.2.2 维生素和微量元素锌、叶酸、复合维生素B等有抗氧化的作用，可减少氧化损伤，有助于白癜风患者黑素细胞中黑色素的生物合成，主要应用于进展期白癜风和进行光疗的患者。既往研究证实白癜风患者体内和皮损内多种微量元素和维生素含量下降，补充多种微量元素和维生素可以作为复色的辅助治疗。Karag［13］指出，口服维生素B12和维生素D可提高外用糖皮质激素和他克莫司的治疗效果。

1.2.3 中草药口服中成药制剂多与光疗联合使用提高治疗效果，刺蒺藜和补骨脂这两个单味中药可以增加光敏性，是光敏剂的替代选择。银杏叶除了具有抗炎、调节免疫、抗氧化的作用外，还有抗焦虑的特性，有辅助治疗的作用。

2 光疗

对比成人光疗，儿童的不良反应更小，只有16%的儿童出现局部轻度红斑，累积剂量与成人患者无差异，故可以使用与成人相同的治疗方案［8］。

2.1 中波紫外线（UVB）是治疗儿童白癜风一线疗法。窄谱中波紫外线（NB-UVB，峰值波长311-313nm）、308nm准分子激光、308nm准分子光波长相似，机制大致相同，主要为抑制局部T淋巴细胞，并通过刺激黑素细胞的增殖和迁移，导致色素沉着。研究显示［9］，308nm准分子激光、308nm准分子光和NB-UVB，其有效率分别为100%、≥75%和≧50%，308nm准分子激光疗效最佳。308准分子激光和308准分子光为靶向治疗，只对白癜风病灶进行照射，避免了周边正常皮肤不必要的照射，副作用更小。白斑面积累及体表面积≤2%时，首选靶向光疗；累及体表面积＞2%时，首选NB-UVB治疗［3］。局部光疗的最小适用年龄和剂量各国指南有所差异，中国指南为4岁，而美国最小可用于2岁。最新研究指出［14］，进展期白癜风建议UVB剂量快速增加，以通过免疫抑制控制病情进展；稳定期保持低剂量的UVB照射，通过免疫调节和生物刺激产生黑色素，增强黑素细胞的分化。若持续进行UVB光疗6个月而无复色，建议停用光疗。既往认为长期使用光疗可能会导致光老化和皮肤癌，Lommerts［15］对20年前接受过1年左右光疗的患者进行了随访，结果表明其黑色素瘤或其他皮肤癌的发病率未见明显增加。大多数回顾性研究的结果显示白癜风患者有患黑素瘤和其他皮肤肿瘤的风险，但目前证据不支持光疗导致了皮肤肿瘤的风险，故不能排除白癜风疾病本身与皮肤肿瘤有相关性的可能。

2.2 光化学疗法（PUVA）指口服或外用光敏剂（如补骨脂素）后配合照射长波紫外线（UVA，320～400nm）的治疗方法。局部PUVA的UVA辐射剂量低，避免了口服补骨脂素带来的光毒性反应，我国允许皮损受累面积＜20%且年龄＞5岁的儿童应用。PUVA可用于白斑累及体表面积＞20%且年龄＞12岁患儿，主要是对其他治疗方法抵触的患儿的一种替代疗法。PUVA治疗儿童白癜风，50%～60%的患儿可达到75%的复色。

2.3 激光治疗最常用的激光包括2940nm Er：YAG激光和10600nm CO2激光治疗，是难治性白癜风的一种新的治疗方法。激光治疗白癜风的机制目前仍不明确，可能与激光治疗后伤口愈合过程中产生大量细胞因子和生长因子有关，同时此过程可激活皮肤和毛囊的黑素细胞、刺激其增殖。Doghaim指出［16］采用CO2点阵激光治疗白癜风时，最佳治疗部位为白斑边缘，目的是刺激白斑边缘处正常皮肤的黑素细胞向白斑内迁移。

2.4 其它 ① 中波高能紫外线（304～312nm）：是光疗的新进展之一，属于靶向光疗，其能量是NBUVB的数倍，与308准分子光相近。研究表明［17］，中波高能紫外线治疗儿童白癜风10次后，86.3%患儿出现不同程度的复色，36.8%患儿达到50%以上的复色；20次治疗后，90%出现复色，53.7%达到50%以上复色，对于进展期白癜风比稳定期效果更好。② 高强度多波长靶向光疗系统：结合了UVB（296～315 nm）和UVA1（340～400nm），UVA1比UVB穿透皮肤能力强，通过诱导真皮T细胞凋亡，减少炎症细胞因子，增强黑素细胞的活性和表达，实现复色［18］。③ 氦氖激光：是利用生物刺激作用促进神经损伤的修复，对白斑区黑素细胞的增殖、移行及损伤后修复具有一定的促进作用，推测对神经功能缺陷的节段型白癜风可能有一定的治疗作用。④ 氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）：临床试验表明，应用ALAPDT治疗4岁男童面部白癜风，ALA的药物浓度为1.5%，照射剂量为80mw/cm2，照射20min/次，色素岛随着治疗次数的增加而增加［19］。

3 外科治疗

白癜风患者对药物和光疗治疗抵抗，可能意味着病变内黑素细胞的完全破坏。外科治疗指的是通过外科方法将正常的功能性黑素细胞移植到白癜风病变处，诱导色素沉着。外科治疗不是儿童白癜风的首选治疗方法，但可作为儿童局限型和节段型白癜风稳定期的一种替代方法，主要用于对药物和光疗无效的白癜风患儿。常用的手术类型有组织移植和细胞移植，包括自体表皮片移植、微小皮片移植、刃厚皮片移植、自体非培养表皮细胞悬液移植、自体培养黑素细胞移植、单株毛囊移植等。皮损有同形反应和瘢痕体质者为外科治疗的禁忌症。既往研究表明，儿童和青少年白癜风患者的治疗效果优于成人，但手术治疗需在局麻下进行，年龄小的患儿配合度差。

3.1 负压吸疱自体表皮移植（SBEG）本法优点是安全度高，操作简单且痛苦小，发疱区与治疗区面积比为1∶1，故是小面积儿童白癜风外科治疗的首选方法。年龄在（6～14）岁可达85%复色，20岁以下的患者移植物存活率最高（100%），面颈部效果最佳［20］。

3.2 自体非培养表皮细胞悬液移植（NCES）本法供皮区与治疗范围可达到1∶10～1∶80，供皮区面积小，治疗区面积大，故是大面积儿童白癜风外科治疗的首选方法。NCES是切取（1～2）cm2刃厚皮片，提取角质形成细胞、成纤维细胞、3%～4%黑素细胞等，再将制成的混合液移植于提前进行过机械性或热磨削处理的受皮区［21］。Liu B［22］应用 NCES 治疗稳定期白癜风患者14岁以下患者复色程度优于成人。

4 联合治疗

日本、欧洲、中国等治疗指南均提出联合疗法是治疗白癜风的有效方法。完善的联合治疗可从抗氧化、调节免疫、促黑素细胞生成等多发面协同治疗。可用于单一疗法治疗抵抗的难治性白癜风，达到提高疗效、减少副作用的效果。据报道，进展期的节段型白癜风，可将口服激素、光疗和外用他克莫司三联疗法作为一线治疗方法［23］。

4.1 光疗联合外用药和系统用药光疗与局部外用药或口服药联合治疗比单一治疗的反应更好。进展期单独接受光疗可能会增强氧化应激反应，产生大量活性氧，造成皮损扩大，而与系统或局部用激素或抗氧化剂联合应用后，可避免该情况。研究结果表明［24］，308-nm准分子激光联合卤米松乳膏治疗白癜风比单独使用准分子激光治疗更有效。308准分子激光或NB-UVB联合他克莫司，可抑制炎症减少光疗引起的红斑等局部刺激反应，同时二者可协同诱导黑素细胞增殖、迁移，缩短治疗时间，减少紫外线累积剂量。

4.2 激光辅助经皮给药（LADD）是在点阵激光（YAG激光和CO2激光）配合下的一种新型的给药方式，已在多种难治性疾病中证明其有效性。激光作用于皮肤后产生排列均匀大小一致的细小孔径及周边的柱状微热损伤区，利于外用药物导入和光疗的吸收，增强治疗效果。Chuchu Huang［25］在 413个年龄＜14岁的白癜风患儿的1026个皮损上应用Er：YAG激光配合复方倍他米松溶液外用治疗，取得了良好的效果。

4.3 手术联合口服药和光疗口服激素可阻止抗体对黑素细胞的破坏，弥补单独用自体表皮移植治疗进展期白癜风易复发的不足。皮肤移植前联合紫外线照射可以刺激供皮区黑素细胞的增生，移植后联合紫外线照射可促进黑素细胞向皮损部位的移行，提高移植效果。Liu研究表明［22］，儿童进行自体非培养表皮细胞悬液移植后辅以NBUVB或PUVA治疗，可达到76%以上的复色。在行吸疱表皮移植前2周开始口服强的松龙（20mg/d），术后进行NB-UVB照射，其复色程度优于单行手术者。

5 脱色和遮盖疗法

两种方法虽然都没有治疗作用，但可以减轻白癜风患者的心理负担，提高患者的生活质量。遮盖疗法是涂擦遮盖药物于白斑处，使颜色接近周围正常肤色，可作为儿童白癜风暴露部位常规治疗的配合疗法。脱色疗法是通过对苯二酚单苄基醚、冷冻或激光破坏黑素细胞，通过使剩余正常色素沉着的皮肤脱色，来实现外观色素一致的目的。对于白斑面积较大（＞80%）及各种治疗方法均无效的患者可考虑脱色疗法，治疗结果是永久性的，欧美应用较多，我国较少使用，尤其是儿童。

6 新进展

近几年白癜风新的治疗进展主要为手术方法的改进、常规药物治疗范围的扩展、基因治疗及生物制剂治疗等［26］。富血小板血浆（PRP）是一种自体制备浓缩血浆中的血小板，可分泌多种细胞因子作用于角质形成细胞、黑素细胞，抑制炎症因子释放，抑制黑素细胞凋亡；PRP皮内注射配合光疗或CO2激光治疗疗效显著。辛伐他汀临床上作为降脂药物被广泛使用，是一种羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂，可阻止过氧化氢介导的氧化应激反应，调整白癜风局部氧化还原反应的失衡，减少黑素细胞损伤。抗TNF-α生物制剂治疗，肿瘤坏死因子α（TNF-α）有活化皮肤中CD8细胞毒性T细胞、抑制黑素细胞增殖以及促进黑素细胞凋亡等作用，理论上阻断TNF-α可减少表皮中黑素细胞的破坏并促进白癜风复色，目前临床中应用的TNF-α抑制剂有依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等。这些新疗法大多仍在临床试验当中，故儿童应用较少。