维生素D及其受体在非瘢痕性脱发中的作用

刘 维，梁家芬，熊述清

（广东省中医院皮肤科，广东 广州 510120）

维生素D是一组脂溶性类固醇衍生物，是调节钙磷代谢的重要因素。它主要由人体皮肤经紫外线照射后在表皮角质形成细胞中合成，少部分来自饮食和补充品摄入［1］。维生素D在体内的主要活性和储存形式为1，25-二羟维生素D3（1，25-（OH）2D3），通过结合维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）发挥生物学效应，参与骨代谢、细胞分化、调节免疫等多种作用［2］。皮肤被称为维生素D和钙的靶器官之一［3］。VDR为核内大分子受体，广泛分布于体内各组织细胞中，在毛囊组织中高度表达。维生素D及其受体是影响角质形成细胞增殖和分化以及调节毛囊周期的重要因素，与包括脱发在内的多种疾病的发病机制有关［4，5］。

1 维生素D与斑秃

许多研究表明，斑秃（alopecia areata，AA）患者的血清维生素D水平明显低于健康对照组［6-13］。一项对斑秃、全秃和普秃儿童的调查显示，55.2%儿童的25羟基维生素D水平未达标，其中33.3%维生素D不足，21.9%维生素D缺乏，血清维生素D水平与斑秃严重程度（SALT评分）呈正相关［14］。有研究者认为，尽管斑秃存在其他的发病因素，但维生素D缺乏会加重其严重程度，因此补充维生素D对治疗小儿斑秃有益［15］。Liu Yi等［16］在回顾性的文献研究中，分析了一千多例斑秃患者和对照组的数据，结果显示斑秃患者血清25-（OH）D水平明显降低，出现维生素D缺乏，而不是钙缺乏，因此进行维生素D缺乏筛查和补充维生素D可能对斑秃具有治疗价值。以上研究表明，维生素D可能参与AA的发病机制中，其作用的途径可能有以下几个方面：① 通过减少干扰素（IFN）-γ的产生来维持毛囊的免疫赦免机制；② 通过调节自身反应性T细胞和肥大细胞或下调趋化因子配体（CXCL）-10和细胞间Toll样受体（TLRs）来减弱或阻止驱动AA的自身免疫反应；③ 通过下调自然杀伤组（NKG）2D和趋化因子受体（CXCR）3活性配体的表达来防止CD8+NKG2D+细胞毒性T细胞活化和转运；④ 抑制JAK/STAT通路，阻断AA发病机制中的关键细胞因子（如IFN-γ、白细胞介素（IL）-15）的影响；⑤ 通过增强调节性T细胞（Tregs）的抑制功能来控制过度活跃的T细胞；⑥ 通过增加细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白（PD-1）的表达来使效应T细胞失活，防止AA的自身免疫反应；⑦ 通过减弱AA中氧化应激（OS）产生的活性氧（ROS）以促进头发生长周期的恢复［17］。

2 维生素D与雄激素性秃发

Rasheed等［18］评估了80名年龄在（18～45）岁之间的慢性休止期脱发（chronic telogen effluvium，CTE） 或 女 性 型 脱 发（female pattern hair loss，FPHL）患者以及40名同年龄段无脱发女性的维生素D水平，结果显示CTE和FPHL患者的血清维生素D2水平显著低于对照组，且随着疾病严重程度的增加而降低，提示CTE和FPHL的女性患者维生素D2水平低与脱发相关，筛查并在缺乏时补充可能对治疗有益。Sanke等［19］研究表明维生素D缺乏与雄激素性秃发（androgenetic alopecia，AGA）的严重程度有显著的正相关性，认为维生素D可能在AGA的过早发病中发挥作用。一项关于AGA基因表达的研究表明，细胞色素P450家庭（Cytoohrome P450，CYP）27B1在AGA患者中较低表达支持了维生素D代谢变化导致脱发的观点［20］。近期的相关文献回顾中也发现，血清维生素D可能参与了AGA的发病和严重程度，局部使用维生素D衍生物（如钙泊三醇）可作为促进头发再生和防止毛囊微小化的治疗选择［21］。

3 维生素D受体

VDR表达于毛乳头细胞和毛囊表皮细胞［22］。蔡泽明等［23］通过荧光定量PCR及免疫组化法检测VDR在24例斑片型斑秃患者及12例正常人头皮毛囊中的表达情况，结果发现斑秃患者毛囊VDR蛋白及mRNA水平显著低于正常人，但不同发病年龄、脱发面积、病程斑秃患者VDR表达水平差异无显著性。Fawzi等［24］通过检测发现AA、AGA患者血清和头皮组织中的VDR水平比健康对照组低下，且各组的血清和组织VDR呈正相关；女性AA患者的组织中VDR水平明显低于男性，而女性AGA患者的血清和组织VDR水平明显高于男性。有研究表明VDR通路对于毛囊发育的完整性起着关键作用［25］。VDR的作用在毛囊隆突部的干细胞巢中至关重要，VDR功能的缺乏会导致干细胞巢的自我更新、增殖和分化缺陷，从而影响毛发生长周期，目前VDR的配体和下游靶基因尚未确定［26］。VDR缺乏很可能通过影响Hh或Wnt/β-联蛋白（β-catenin）信号通路抑制毛囊和表皮细胞的增殖和分化，导致毛发较易进入退行期［22，27，28］。

4 实验研究

母体缺乏维生素D和低钙饮食会导致钙结合蛋白-D9k（calbindin-D9k）基因敲除幼崽出生后的短暂性非瘢痕性脱发［29］。幼崽在前13天表现正常，之后毛发逐渐朝头尾方向脱落，持续（20～23）天，28天自行恢复；组织学显示，脱发期间营养不良的毛囊明显增加，毛干消失，细胞凋亡增加，表皮增生。研究还发现，VDR敲除小鼠中毛囊干细胞减少，使用VDR能促进毛囊干细胞再生毛囊；同时VDR调节着毛囊干细胞中Wnt信号通路效应器的活动，VDR缺少会损伤毛囊干细胞中的Wnt信号通路，导致毛囊干细胞增殖与分化异常，进而引起脱发［4，30］。

5 结语

越来越多的研究表明维生素D及其受体在维持毛囊正常周期和毛发生长中发挥了重要作用。维生素D及受体缺乏可干扰各种信号转导通路正常进行，影响毛囊干细胞增殖与分化，从而导致脱发疾病的发生，但确切的作用机制尚未完全明了。明确维生素D及其受体的功能及其调控机制有助于对非瘢痕性脱发病的深入了解，为今后的治疗提供新的思路和研究方向，也为是否可以通过补充和应用维生素D及上调其受体表达来促进毛发再生，治疗脱发疾病提供理论依据。