日光光动力疗法在皮肤科的应用研究进展

敖春萍，徐良恒，王晓川

（云南省第一人民医院皮肤科，云南 昆明 650034）

光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）近年来发展迅猛，在基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）、鳞状细胞癌squamous-cell carcinoma，SCC）、鲍温病（bowen’s disease，BD）、尖锐湿疣等皮肤疾病中被广泛应用。众所周知，PDT是通过皮肤吸收光敏剂，在细胞线粒体内形成原卟啉IX（protoporphyrin IX-PpIX），特定波长的光源激活PpIX 后可释放大量活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），导致靶细胞凋亡和（或）坏死［1］。c-PDT的治疗面积相对有限，治疗后炎症反应严重，常伴随中-重度的疼痛，待工时间长。为了简化PDT治疗流程、缩短治疗时间和减轻患者疼痛，随之出现了新型的治疗方式—日光-光动力疗法（daylight-photodynamic therapy，DL-PDT），顾名思义DL-PDT是以日光作为治疗光源，激发光敏剂，进而实现光动力的治疗效果。

研究表明：太阳光谱在PpIX吸收范围内的最小能量密度必须达到8J/cm2，才能足够激活光动力效应。不过在大多数国家，以上条件均较容易实现，且随着室内人造替代光源和玻璃温室的应运而生，DL-PDT的开展并不会受到太多限制［2］。目前除了治疗曝光部位多发的日光性角化病（actinic Keratosis，AK），DL-PDT也逐渐应用在了皮肤科其他光损伤相关性疾病、炎症性疾病和感染性皮肤病等的治疗中。

1 DL-PDT治疗流程和作用原理

1.1 DL-PDT操作流程 ① 预处理：治疗前常用人工刮除、微晶磨削、激光剥脱等方法去除皮损表面的痂屑，提高光敏剂在皮损处的透皮吸收率。为了避免日光造成的日晒伤，治疗前至少提前15min在治疗和非治疗区域均匀涂抹防晒指数（30-50）的防晒霜，防晒霜不能使用含有锌、氧化铁、二氧化钛等物理过滤剂的产品，否则会反射可见光，影响DL-PDT疗效。② 光敏剂：常用的有氨基酮戊酸（aminolevulinic acid，ALA）、氨基酮戊酸甲（methylaminolevulinate，MAL）、BF-200 ALA（ALA的纳米凝胶制剂），推荐涂抹厚度为（0.1～0.2）mm，覆盖皮损及周边1cm，如果是面部多发、大面积的皮损，可全脸涂抹光敏剂，光敏剂涂抹后无需封包。③ 照光：外敷光敏剂后30min内进行日光照射，持续（1.5～2.5）h，推荐的照光有效剂量＞8 J/cm2，环境温度≥10℃［3］。治疗结束后清洗掉光敏剂，避免持续的光反应导致日晒伤。

1.2 作用原理 日光包含紫外线、可见光和红外线，它涵盖了如今大多数可用光敏剂的吸收峰，可在多个波段持续激活PpIX产生光动力效应［4］。在 DL-PDT中，短时间内的非遮挡外敷，光敏剂刚渗入皮肤组织，PpIX 的产生主要集中在线粒体中［5］。而PpIX 一经形成，就被日光相继激活，产生的ROS被少量、缓慢、连续的释放，光动力效应也因此仅发生在线粒体中，不会累及细胞外区域，因此细胞凋亡或坏死的同时只伴随轻微的炎症反应［6］。所以在DL-PDT中PpIX 的形成和激活几乎是同步的，相较于短期内释放大量ROS的c-PDT而言，DL-PDT单位时间内释放的ROS量显著降低，有效缓解了治疗过程中的疼痛和炎症反应，并且一般日光持续照射2h，DL-PDT即可达到和c-PDT一样的治疗效果。

2 DL-PDT在皮肤科的临床应用

2.1 光损伤性皮肤病

2.1.1 日光性角化病 AK是由紫外线长期辐射引起的皮肤癌前病变，可发展为SCC。AK 表现为曝光部位的红色斑疹、毛细血管扩张和鳞屑等，皮损周围常伴亚临床光损伤，后期可转变成AK 和日光相关性皮肤肿瘤。因此，理想的治疗不仅要去除肉眼可见的病灶，还要尽量清除不可见的亚临床病变。目前AK 的局部治疗方法包括氟尿嘧啶、冷冻、外科切除、激光等，对于多发且面积较大的AK，PDT是减少治疗不良反应的重要手段［7］。

国外研究分析比较了c-PDT和室外DL-PDT治疗AK的疗效差异：分别有2 570例AK患者接受c-PDT，2 592例AK患者接受DL-PDT，完成治疗后的皮损清除率分别为92.8%和89.2%（P＞0.05），证明DL-PDT治疗AK的疗效和c-PDT相当，但是DL-PDT的副作用（疼痛、炎症反应）远小于c-PDT，患者的治疗满意度也高于 c-PDT［8］。M.Arisi等［9］还比较了c-PDT和室内人造光源的DL-PDT治疗头面部多发AK的临床效果：43例患者完成该研究，398块AK皮损选用c-PDT，421块皮损选用室内DL-PDT。发现室内人造光源DL-PDT治疗AK和c-PDT一样有效，都获得了较好的治疗效果，两组间无统计学差异。而c-PDT 组疼痛视觉模拟评分和炎症反应评分均显著高于DL-PDT组（P＜0.001），因此大部分患者更倾向于室内DL-PDT。 Lude Zhu课题组［10］针对中国AK患者比较了两种PDT治疗方式的疗效，证实同欧美地区一样，在亚洲人群中DLPDT治疗AK的疗效不差于c-PDT，初步证明DLPDT治疗AK在白种人和黄种人之间无明显的种族差异。此外，Abdalla B［11］课题组纳入30例头面部AK患者，分别在治疗前、后2月评估皮损，并于皮损及皮损旁2mm处取组织活检。发现64%的患者皮损组织中异型细胞比例在DL-PDT后显著下降（P＜0.05），免疫组化还发现DL-PDT降低了Ki67 的表达，抑制了非典型细胞的增殖，该研究从组织、细胞和分子水平进一步验证了DL-PDT可改善和控制AK区域性癌变的发生。 DL-PDT对AK除了有治疗作用外，是否有预防作用呢？Karrer S［12］将AK患者分为两组：一组在2年内全脸接受DL-PDT治疗5次，另一组直接冷冻疗法治疗皮损部位，发现DL-PDT组AK的新发数目少于冷冻组，但无统计学差异，不过DLPDT组皮肤光老化症状（细纹、色沉、粗糙、红斑等）明显少于冷冻组（P＜0.05）。理论上光老化症状得到改善可有效延缓AK和其他光损伤疾病的发生，但有待更多的临床研究加以论证。

2.1.2 日光性唇炎 日光性唇炎（actinic cheilitis，AC）也是长期日光损伤造成的癌前病变。AC症状轻重与日光照射时间长短成正比，好发于户外工作者和运动员。皮损常仅累及下唇，特别是皮肤-黏膜交界处，表现为红斑、鳞屑、皲裂和肿胀，症状易反复，约3.2%-16.9%的患者进展为侵袭性SCC［13］。因此，早期诊治并降低AC复发率至关重要。AC的常规治疗有唇红切除术、剥脱性激光、冷冻疗法等，但副作用明显，甚至造成唇部外形的改变。也有临床医生利用c-PDT治疗AC，但唇红部位相对敏感，不良反应更为突出，患者耐受性更差，因此不断尝试将无痛的 DL-PDT 用于治疗 AC。Assi Levi 等［14］纳入11位AC患者，所有患者均接受多次DL-PDT治疗，结果示治愈率达91%，平均治疗次数为2.8次，治疗过程中几乎无疼痛，不良反应轻微，患者依从性良好。Dimitrios［15］还发现DL-PDT治疗反应及预后与AC异常增殖的程度（分级）存在相关性：I 级AC 临床完全缓解率为 100% ，随访1年无复发；II级 AC临床完全缓解率为 75%，5%的患者1年内有复发，说明DL-PDT更适用于轻-中度增厚的皮损。此外，Dario Fai［16］研究了 DL-PDT 治疗复发、难治性 AC患者的疗效：10例AC患者入组前均多次接受过其他治疗，皮损未得到治愈或复发。以上难治性AC患者接受1次DL-PDT治疗后三个月，70%的患者达到临床治愈，在（6～12）个月的随访中，50%的患者无复发，提示DL-PDT可提高AC治愈率，减少皮损复发，为预防AC癌变提供可能。

2.1.3 日光相关性皮肤肿瘤 鲍温病（bowen’s disease，BD），也称原位SCC ，常表现为曝光部位的持久性鳞屑性红斑，会出现溃疡或瘢痕，可发展为侵袭性SCC。手术切除是治疗BD的常用治疗手段，但是对于皮损广泛的患者，手术切除和植皮重建面临巨大挑战。因此无创、可重复治疗的PDT成为了不错的选择。在一项临床前瞻性研究中，纳入了19例患者作为研究对象，共24个BD皮损，患者接受两次DL-PDT 治疗，3个月后25%的患者皮损完全缓解，33%的患者皮损缓解率＞75%，曝光部位的治疗反应优于非曝光部位，79.2%的患者治疗过程中无疼痛感［17］。还有其他更多报道DL-PDT在难治部位的泛发性BD中取得了很好的疗效［18，19］。说明DL-PDT可成为BD的有效治疗手段。但是DL-PDT治疗BD的完全缓解率稍低于c-PDT［20］，因此c-PDT可能仍是治疗BD的更优选择。除了BD外，BCC也是皮肤科最常见的日光相关性肿瘤。Wiegell等［21］给32位浅表型和微小结节型的BCC患者两个疗程的DLPDT，74%的患者达到了临床完全缓解，同时发现DL-PDT 联合5%的咪喹莫特治疗浅表 BCC 的效果优于单独应用DL-PDT（完全缓解率分别为 91.3% 和83.4%），有统计学差异［22］。因此对于一些耐受性差、拒绝手术的老年患者，DL-PDT也许是治疗BCC更好的选择。

2.2 痤 疮 c-PDT已广泛用于中-重度痤疮的治疗，但是疼痛明显，患者常产生恐惧心理。Hyuck等［23］在双盲随机对照实验中纳入了46名痤疮患者，随机分为DL-PDT组和空白对照组，DL-PDT组隔天外敷一次1.5%的ALA凝胶，随后日光照射2h，持续12周。在第12周时DL-PDT组的炎性和非炎性皮损分别改善了58.0% 和34.1%，和对照组比较差异具有统计学意义。组织病理学分析还发现DL-PDT治疗后痤疮皮损中炎症细胞浸润明显减少，免疫组化检测示炎症细胞因子IL-8、IL-1b、MMP-9和NF-B水平也随之降低。治疗组只有少许患者出现轻度不良反应，无明显疼痛。Linglin Zhang［24］则比较了 c -PDT 和 D LPDT治疗寻常痤疮的差异性，77例中-重度痤疮患者完成了研究，发现c-PDT和DL-PDT组疗效无显著差异，但是DL-PDT组疼痛评分明显低于c-PDT组（P＜ 0.05）。Slutsky［25］课题组也对比了c-PDT和DL-PDT治疗寻常痤疮的疗效差异，得到了相似的研究结果，且发现DL-PDT组患者的待工时间更短，恢复更快。此外 Tae In Kim［26］等在随机对照实验中对比了DL-PDT和DL-PDT联合非剥脱性点阵激光治疗中-重度痤疮的临床效果，发现点阵激光联合DL-PDT治疗痤疮炎性皮损的效果优于单独的DLPDT，差异具有统计学意义（P＜0.05），但是两组的非炎症性皮损（闭合或开放性粉刺）均无明显改善。综上，表明和c-PDT相比，DL-PDT治疗中-重度痤疮同样有效且耐受性更好，特别是对于炎性皮损，而联合点阵激光可增加光敏剂渗透率，提高疗效。

2.3 感染性皮肤病 扁平疣是一种常见的由人乳头瘤病毒（Human papillomavirus HPV）感染引起的皮肤病，常规疗法（局部角质剥脱剂、冷冻和激光）常伴严重的炎症反应，容易出现色素改变，甚至瘢痕，且复发率高。而多发性扁平疣患者的治疗耐受性差，特别是对于儿童。为了改善扁平疣的治疗效果，近年来PDT常用于面部多发扁平疣的治疗。G Fathy［27］纳入40例扁平疣患者，10%的脂质体亚甲蓝作为光敏剂，局部外敷15min，在11点至14点间户外日光照射（90～120）min，治疗组65%的患者疣体减少率达75%-100%，10%的患者疣体减少率达到25%-49%，25%的患者治疗反应不明显，疣体减少率＜25%。其中临床完全缓解者随访12个月，均无复发，同时只有5%的患者有轻度疼痛，其余无明显不良反应。 Francesco［28］对多次复发的面部扁平疣儿童患者实施了DL-PDT，一月一次，两次DL-PDT后疣体全部消退，随访1年未复发，治疗过程患儿耐受性良好，无疼痛、色沉等反应。该团队还对比了c-PDT和DL-PDT治疗面部扁平疣的差异性，发现两种治疗方式下的疣体清除率相当，无统计学差异［29］。以上多项研究均表明DL-PDT治疗面部多发扁平疣是安全有效的，同时可以显著减轻疼痛、降低复发率及其他不良反应。因此DL-PDT相较于其他治疗方式耐受性更好，更适合头面部敏感部位和儿童患者。

孢子丝菌病是一种常见的深部真菌感染性疾病，皮损多样，累及皮肤、皮下组织及淋巴组织，偶有内脏、骨骼等系统感染，迁延不愈。孢子丝菌病的治疗方法十分有限，以碘化钾和抗真菌药为主，疗程长，效果一般，长时间应用抗真菌药还会引起肝肾功能障碍、胃肠道反应等，甚至出现菌株耐药导致治疗失败。近年来不断有PDT治疗孢子丝菌病的报道。有研究在皮肤孢子丝菌病皮损中局部注射1%的亚甲蓝溶液作为光敏剂，随后进行DL-PDT，治疗6次后皮损完全缓解，病原学检查转阴，未出现明显的不良反应，随访1年无复发［30］。

DL-PDT 还被证明可有效治疗皮肤利什曼病（cutaneous leishmaniasis，CL）。治疗CL的药物包括锑、喷他脒和两性霉素，药物毒性大，而DL-PDT与全身性药物联用可加速CL皮损的消退，同时减少口服药物的累积剂量，进而降低药物毒性和治疗成本［31］。

3 结语和展望

综上，我们发现随着近年来PDT的飞速发展，光源、光敏剂的选择也随之丰富。c-PDT最大的不足之处就是疼痛严重影响患者治疗的耐受性与依从性，而疼痛的产生来源于光敏剂长时间外敷后，组织细胞内蓄积了大量PpIX，过量的PpIX会释放至细胞外区域和相邻的神经纤维中，光源照射时约80%的PpIX会在极短时间内同时被激活，瞬间释放大量具有组织破坏性的ROS，因此疼痛剧烈。而DL-PDT则改变了ROS的释放模式，从短期内瞬间释放转变为长期缓慢释放，因而可显著减轻疼痛感，但并不影响治疗效果。而且DL-PDT的经济、时间成本更低，副作用更小，患者的耐受性和接受度更高。随着新冠疫情的暴发，DL-PDT拥有更多优势：减少患者在医院的就诊时间，避免不必要的聚集和接触，减少医疗耗材和对医护人员的需求。

在大量临床试验和循证医学支持下，DL-PDT已被批准用于治疗AK，并纳入相关指南中。除 AK外，DL-PDT 治疗其他日光损伤性皮肤病、痤疮、感染性皮肤病等的研究也在逐渐增加，并得到了理想的治疗效果，但仍需更多、更高质量的临床研究加以探索论证。根据c-PDT的发展进程，我们预期 DL-PDT 在皮肤科的应用在近年内将可能呈指数级增长。不断改进、改善PDT的治疗模式，使之有望成为皮肤科更多疾病的治疗新技术。