利妥昔单抗致急性间质性肺疾病1例

王浩勋，李学任

近年来，随着新型抗肿瘤药物大量应用, 相关肺损伤的发生越来越多见。利妥昔单抗(rituximab，RTX)能特异性结合淋巴细胞表面CD20分子，已被证明能有效治疗恶性和自身免疫性疾病，如淋巴瘤、白血病、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、韦格肉芽肿，并有利于非霍奇金淋巴瘤患者。随着临床广泛使用，RTX不良反应一直备受关注，尤其是导致的肺部损伤，直接影响患者预后。Liote等将RTX相关间质性肺疾病(RTX associated information lead distance，RTX-ILD)分成超急性病变、急性/亚急性病变、慢性病变。急性/亚急性病变最常见，一旦发生，鉴别诊断是关键。本文报道一例利妥昔单抗致急性间质性肺疾病，结合病例分享诊治经验。

1 病例报告

患者，女，71岁，2018-11-28收入武警西藏总队医院。入院前4 d，无诱因出现胸闷、憋气，轻微活动后症状明显，无其他伴随症状，就诊社区医院，给予口服头孢克肟(2粒，3次/d)治疗，胸闷、憋气仍进行性加重，后以“间质性肺炎”收入院。发病以来，精神差，饮食、睡眠可，大小便正常，近期无变化。患者2018-09病理确诊为弥漫性大B淋巴瘤，给予RTX、环磷酰胺、比柔比星、长春新碱联合化疗4疗程。2018-11-09胸部X线：双肺纹理增粗，余未见异常，见图1。

诊治经过：入院后立即给予呼吸支持，经鼻高流量吸氧(吸氧浓度50%，流速40 L/min)。紧急完善胸部CT(图2A)，磷酸奥司他韦抗病毒，莫西沙星联合哌拉西林钠他唑巴坦抗细菌，卡铂芬净、复方新诺明抗真菌，甲强龙(40 mg，2次/d)及抑酸治疗，行电子支气管镜检查检测肺泡灌洗液卡氏肺孢子虫、X-pert检测、G试验、GM试验特殊检测及常规检查，流感病毒肺炎支原体、分支杆菌等病原学回报未见异常，考虑药物性肺损伤，甲强龙抗炎及抑酸及乙酰半胱氨酸抗氧化治疗，患者胸闷、憋气症状逐渐减轻至缓解，发绀缓解，听诊肺部啰音减小至消失，氧合改善，7 d后复查胸部CT磨玻璃病变(图2B)明显吸收，临床症状缓解出院。出院诊断：(1)急性间质性肺疾病、利妥昔单抗致急性间质性肺疾病；(2)Ⅰ型呼吸衰竭；(3)低钾血症。

2 讨 论

在使用抗肿瘤药物时，不良反应的处置影响患者治疗效果和预后，而一旦出现肺损伤，往往都是致命性的。以肺癌化疗为例，铂和紫杉烷联合治疗是对非小细胞肺癌全身化疗的基础，Tamiya等进行的大型回顾性研究，5例(4.6%)报告了紫杉烷肺毒性。多西紫杉醇和紫杉醇的新配方也描述了肺毒性，包括纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇，它们不使用相同的稀释剂。这些病例的肺毒性未呈现急性超敏反应的形式，而是更ILD型表现，其特征是呼吸困难、干咳、发热和双侧肺间质浸润。RTX是一种嵌合的抗CD20单克隆抗体，9%～15%的患者出现输注相关反应症状，包括发热、寒冷和僵硬；30%的患者有呼吸系统症状，通常是轻微的和自限性的。严重的不良反应，如过敏性休克和急性呼吸窘迫综合征罕见，致命的更少(0.04%～0.07%)。间质性肺病是RTX治疗的潜在致命并发症之一，在Ⅲ期临床试验中，RTX-ILD的总发生率低于0.03%。一般发生在RTX治疗第4疗程后，主要胸部影像病理形式为非特异间质性肺炎和机化性肺炎，少部分为普通间质性肺炎。

急性/亚急性病变是RTX-ILD最常见胸部影像表现，以进展性的弥漫性磨玻璃改变或实变为特征，病理形态上多为非特异间质性肺炎和机化性肺炎，少部分为普通间质性肺炎。在诊治过程中要注意与肺水肿、肺出血、感染(PCP病毒)、急性嗜酸性粒细胞肺炎、急性过敏性肺炎等疾病鉴别。本例患者，入院时病因未明，病程呈快速进展，结合患者弥漫性大B淋巴瘤病史，且给予多次化疗，本次为第4次化疗后，不能排除化疗药物相关的肺损伤。患者治疗期间使用的是RTX、环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱联合化疗方案。环磷酰胺发生肺损伤临床发生率极低，更多是用来治疗肺纤维化；吡柔比星主要不良反应是不可逆的心肌毒性，无肺损伤报道；长春新碱文献无相关肺损伤报道。但是，RTX所致的不良反应报道逐渐增多，肺损伤并不少见，RTX联合CHOP方案患者中发现13例出现间质性肺炎，而单纯使用CHOP的105例无肺损伤病例。基于上述分析，我们认为出现急性间质性肺疾病，为RTX-ILD。

临床一旦考虑药物性肺损伤，首要的就是停用可能的毒性药物，RTX相关肺损伤也是一样的，需立即停药，应用糖皮质激素，重症患者必要时需机械辅助通气等支持治疗，病情好转后逐渐减量糖皮质激素，本文报道患者经糖皮质激素抗炎治疗后病情很快缓解。另外，RTX对B细胞的抑制作用可持续3～6个月，因此，使用药物期间应监测患者免疫功能，因为很多患者死亡原因主要是免疫功能低下感染。

综上所述，联合RTX肿瘤放化疗的患者出现ILD，在排除常见原因后，警惕有无药物相关肺损伤，尤其是表现为快速进展ILD时，RTX是较为常见的致间质性肺疾病药物，需引起重视。