缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征与血清阴性类风湿性关节炎患者临床和实验室特征比较

林长艺，宋明辉，吴培埕

(福建医科大学附属三明市第一医院 风湿免疫科，福建 三明 365000)

缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，RS3PE)综合征最早由McCarty等[1]于1985年报道，其临床特点表现为四肢凹陷性水肿，急性多发性关节炎，血清类风湿因子(rheumatoid factor，RF)阴性，对糖皮质激素反应良好，放射学无明显的骨侵蚀。RS3PE综合征被认为是一种类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)的变异类型，临床表现与血清阴性类风湿性关节炎(seronegative rheumatoid arthritis, SNRA)和风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica, PMR)类似，临床医师区分RS3PE综合征和SNRA时经常遇到困难。目前国内外未见比较RS3PE综合征和SNRA特征的报道。此外，RS3PE综合征还常被描述为副肿瘤性疾病。副肿瘤性关节炎通常表现为对称性多关节炎，主要影响手腕和手指，RF和抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody, ACPA)通常为阴性。本研究通过比较RS3PE综合征和SNRA患者的一般资料、临床特征和实验室特征，旨在帮助临床医师区分RS3PE综合征和SNRA。

1 资料与方法

1.1病例选择 收集2009年1月至2020年12月期间在我院诊治的RS3PE综合征患者(RS3PE综合征组)12例，纳入同期SNRA患者(SNRA组)36例。RS3PE综合征诊断标准(以下6条中满足4条)[2]：①急性发病；②发病年龄>50岁；③对称性多关节炎伴手和(或)足的双侧可凹性水肿；④非侵蚀性关节炎；⑤RF或ACPA阴性；⑥糖皮质激素治疗有效。SNRA诊断标准：符合2010年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会(EULAR/ACR)标准[3]。最初诊断为RS3PE或PMR，后来诊断为SNRA的患者被纳入SNRA组。排除标准：感染、肿瘤及其他风湿性疾病患者。在研究期间被诊断为患有另一种风湿性疾病的患者不再进行进一步的随访。本研究通过我院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1临床资料 收集患者一般资料，包括年龄、性别、身高、体质量、病程等。记录患者临床特征，包括关节肿痛情况及合并症情况。关节肿痛情况包括关节肿痛数目，大关节肿胀及压痛数(包括肩关节、肘关节、膝关节及髋关节、踝关节)和小关节肿胀及压痛数(包括近端指间关节、掌指关节、腕关节、第2～5跖趾关节)。合并症情况包括2型糖尿病、高血压病、高脂血症、骨质疏松、间质性肺病及肿瘤等。

1.2.2实验室指标 包括血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血红蛋白(Hb)、乳酸脱氢酶(LDH)。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 与SNRA组比较，RS3PE综合征组的发病年龄较大，男性占比较高(均P<0.05)。两组病程、身高、体质量差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2两组临床特征比较 与SNRA组比较，RS3PE综合征组小关节肿胀较少、累及踝关节较多、累及手关节较少(均P<0.05)，见表2。与SNRA组比较，RS3PE综合征组肿瘤发生率较高(P<0.05)，骨质疏松、高血压、2型糖尿病、间质性肺病、高脂血症的发生率差异无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表2 两组关节肿痛情况比较[例(%)]

表3 两组合并症情况比较[例(%)]

2.3两组实验室指标比较 与SNRA组比较，RS3PE综合征组血清CRP较高(P<0.05)；两组ESR、Hb、LDH等指标比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 两组实验室指标比较

3 讨 论

RA是一种以慢性进行性多关节炎为主要表现的炎症性自身免疫性疾病, 可导致多关节畸形及功能丧失。除了典型的RA外，还有几种特殊类型，比如RS3PE综合征和SNRA。RS3PE综合征最初被认为是与SNRA和PMR相同的疾病[4]，但是，逐渐有研究报道了PMR和RS3PE综合征的不同[5]。许多研究描述了RS3PE综合征不同的临床特征及与其他疾病可能的联系，包括各种实体器官肿瘤和血液恶性肿瘤。此外，风湿性疾病，包括颞动脉炎、脊柱关节病、干燥综合征、最常见的晚发性类风湿性关节炎和PMR也已被描述。SNRA是指RF检查阴性，但其他临床症状又符合RA诊断的一种关节炎。RF在RA整个病程中不是固定不变的，有些患者起初RF阴性，但随着病情的发展演变为RF阳性，有些患者经过治疗后RF由阳转阴。SNRA的关节肿痛等症状常发生在肩、肘、膝等大关节，较少发生关节畸形。关节外受累的表现，如类风湿结节、皮肤血管炎、雷诺现象等也较少见。SNRA患者ESR、CRP的升高以及关节破坏也较RF阳性的RA轻[6]。所以，临床上SNRA与RS3PE综合征的临床表现相近，难以区分。目前国内未见关于这两种疾病临床特征比较的研究报道。

本研究发现，RS3PE综合征组发病年龄较大，平均发病年龄73.5岁，高于SNRA组(平均发病年龄61.9岁)，此外，RS3PE综合征更常见于男性，而SNRA更常见于女性。Kimura等[7]纳入RS3PE患者28例，发现RS3PE综合征患者男性多见，且平均年龄为75岁。Karmacharya等[8]对331例RS3PE综合征患者进行系统回顾及荟萃分析后发现，RS3PE综合征主要见于男性，发病年龄为(71±10.4)岁。上述研究均与本研究结果一致。

本研究发现，RS3PE综合征组与SNRA组均易累及小关节，但SNRA组累及小关节更常见。RS3PE综合征组踝关节的病变更多见且更严重，与Karmacharya等[8]报道相似。两组ESR、Hb、LDH差异无统计学意义，但RS3PE综合征组CRP水平更高。这意味着RS3PE综合征和SNRA本质上是不同的疾病。RS3PE综合征患者经常被报道为人类白细胞抗原-B7、-Cw7和-DQw2阳性，但人类白细胞抗原-DRB1阴性，后者在RA中呈阳性[9]。此外，RS3PE综合征患者的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)与基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3, MMP-3)水平高于RA患者[10]。提示RS3PE综合征的发病机制与SNRA不同。

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和超声等成像方式有助于观察RS3PE综合征特征性的皮下水肿和伸肌腱鞘炎[11]，但由于成本和可用性，MRI的使用受到限制。最近有研究表明，超声可用于区分RS3PE综合征患者和晚发性RA患者。与晚发性RA相比，RS3PE综合征有轻度但更广泛的关节滑膜炎和更频繁的滑膜积液。此外，尽管与腕伸肌肌腱的腱鞘炎相似，但RS3PE综合征患者的指伸肌腱鞘炎和皮下水肿更为常见[12]。另外，能量多普勒超声和MRI可以早期发现关节的炎症、滑膜肥大和滑膜炎、滑液过多、骨破坏、肌腱损伤。关节超声在血清阴性和血清阳性RA的早期诊断中十分重要，作为一种可靠的非侵入性方法，它可以单独用于血清阴性和血清阳性RA的早期诊断[13-14]。但是，因为本院近1年来才开展关节超声检查，故此类数据不多，未进行比较。

与SNRA组比较，RS3PE综合征组合并恶性肿瘤的发生率更高，而合并2型糖尿病、高血压、骨质疏松、高脂血症、间质性肺病的发生率差异无统计学意义。有研究报道，RS3PE综合征还与实体瘤如胃泌素瘤、结肠癌、前列腺癌、肝癌、卵巢腺癌以及未分化癌有关[15]。皮质类固醇激素的治疗可能会增加恶性肿瘤发生的风险。但是，Sibilia等[16]对13例RS3PE综合征患者进行了平均4.6年的随访，未观察到RS3PE综合征与恶性肿瘤的任何关系。这些针对RS3PE综合征的研究很少，主要基于临床表现，没有使用内窥镜检查或成像技术进行彻底的癌症筛查。我们主动对RS3PE综合征患者进行了积极的癌症筛查，以排除副肿瘤综合征。结果与大多数的研究一致，RS3PE综合征合并肿瘤的风险更高。这提示临床医师应对RS3PE综合征患者进行恶性肿瘤的筛查，从而有助于改善患者的预后。

本研究存在局限性。首先，这是一项回顾性研究，需要未来更多的前瞻性研究来进一步证实。其次，纳入的RS3PE综合征及SNRA患者较少，后续需要纳入更多的病例进行研究。总之，与SNRA患者比较，RS3PE综合征患者更可能为老年男性，CRP水平相对较高，合并肿瘤的风险更高，更易累及踝关节。这些发现可能有助于临床医师对RS3PE综合征和SNRA的鉴别诊断。此外，年龄较大、男性、有肢体水肿的RS3PE综合征患者应积极进行恶性肿瘤筛查。