卒中后不同降压方案的有效性及安全性：系统评价及meta分析

王晓庆，郭毅佳，唐镱方，唐 琴，杨 杰

(1.成都市公共卫生临床医疗中心，四川 成都 610500; 2.成都医学院，四川 成都 610500)

高血压是常见的慢性病，也是卒中复发最密切、最常见的危险因素之一[1]。降压治疗是预防卒中复发最有效的干预手段之一[2-3]。收缩压干预试验(Systolic Blood Pressure Intervention Trial, SPRINT)表明，与标准降压(收缩压小于140 mmHg)相比，强化降压(收缩压小于120 mmHg)能降低心血管事件风险，但该研究并未纳入卒中患者。既往多项比较卒中患者不同降压方案(标准降压或强化降压)的研究[4-6]结果不全一致，不同降压方案是否可以改善卒中预后尚存争议。为明确不同降压方案对于卒中二级预防的有效性及安全性，特全面检索中英文相关文献，进行meta分析和系统评价。

1 资料与方法

1.1文献检索 检索英文及中文数据库(PubMed、Cochrane图书馆、Embase、万方、中国知网、重庆维普和中国生物医学文献数据库)，检索截止时间为数据库起始时间至2020年6月1日，检索方式均采用主题词结合自由词。中文检索词：(“脑卒中”或者“脑梗死”或者“缺血性脑梗死”或者“腔隙性脑梗死”或者“短暂性脑缺血发作”)并且(“强化降压”或者“加强降压”或者“强化血压”或者“加强血压”或者“强化降血压”或者“加强降血压”或者“强化控制血压”或者“加强控制血压”或者“靶血压”或者“血压靶目标”或者“靶目标血压”或者“血压靶值”或者“血压目标”)并且“随机对照试验”；英文检索词：“stroke OR cerebral infarction OR ischemic cerebral infarction OR lacunar infarction OR transient ischemic attack OR TIA” AND “goal blood pressure OR goal systolic blood pressure OR goal diastolic blood pressure OR target blood pressure OR target systolic blood pressure OR target diastolic blood pressure OR intensive blood pressure treatment OR intensive control OR intensive blood pressure control OR tight blood pressure treatment OR tight control OR tight blood pressure control OR lowering blood pressure OR blood pressure lowering” AND “randomised controlled trial”。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 (1) 研究对象：既往患有脑卒中及短暂性脑缺血发作的患者。(2) 干预措施：① 试验组给予降压治疗，对照组给予安慰剂或者空白对照治疗；②试验组给予强化降压治疗，对照组给予标准降压治疗(强化降压定义为血压目标<130/85 mmHg[4]，标准降压定义为血压目标<140/90 mmHg[7]或者<130/85 mmHg[8]；使用何种降压治疗方法不限)；(3) 结局指标：有效性指标包括主要血管性事件(包括非致命性中风、非致命性心肌梗死和心血管死亡)、卒中和心肌梗死，安全性指标包括血管性死亡和全因死亡；(4) 研究类型：随机对照临床试验；必须有随访信息，语种为中文或英文。

1.2.2排除标准 ①病例报告、病例对照研究、队列研究、综述或系统评价；②不能获取全文或主要数据缺失；③无随访信息；④语种既非中文又非英文。

1.3文献筛选、数据提取和文献质量评价 由两名训练合格的研究者(王晓庆、唐镱方)独立完成，有分歧时则交由第3名研究者(郭毅佳)裁决。对纳入的原始文献依照资料提取表进行资料提取，原文中不够详细的资料与作者取得联系加以补充，对不符合纳入标准临床试验的排除理由加以说明。纳入文献的质量根据Cochrane评价手册[9]进行评价，主要包括如下几个方面：①是否为真正随机；②是否为分配隐藏；③是否为实施者和参与者双盲；④是否为盲法评估结局；⑤结局数据是否完整；⑥是否为选择性报告研究结果；⑦是否存在其它偏倚。

1.4统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行统计分析，并绘制漏斗图评估发表偏移。首先对纳入研究的临床异质性和方法学异质性进行分析。采用Q检验分析各研究的异质性，显著性水平设定为α=0.10，即P<0.10时研究间存在异质性。同时采用I2检验对异质性进行定量分析，其显著性水平设定为50%，即I2>50%认为存在异质性，采用随机效应模型合并分析；I2≤50%认为无异质性，采用固定效应模型合并分析。若结局指标存在研究间显著异质性，则去除异质性较大的研究进行敏感性分析。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 共检索到相关文献5 580篇，经逐层筛选后，最终纳入10项随机对照临床试验，纳入研究流程如图1所示。

图1 流程图

2.2纳入研究的基本特征 共纳入10个临床研究，分别是PATS[10]、PAST-BP[11]、HCSCS[12]、Dutch TIA[13]、HOPE[14]、PROGRESS[15]、PRoFESS[16]、SPS3[17]，PODCAST[18]和RESPECT[19]，共包含39 931例患者，纳入研究的特征见表1。

纳入的10项临床试验均采用随机分配方法，详细描述随机方案且方法正确，纳入试验均报告两组基线情况，具有可比性。所有试验均采用意向性分析。漏斗图分析显示基本对称，未发现显著发表偏倚。纳入各项试验的质量评价见图2。

图2 研究质量评价

表1 纳入研究基本特征

2.3降压治疗组与对照组的meta分析

2.3.1主要血管性事件 共纳入3项研究，异质性检验结果示：P=0.003，I2=83%；采用随机效应模型进行meta分析，结果显示两组主要血管性事件发生风险差异无统计学意义(RR=0.89，95%CI:0.74～1.05，P=0.17), 见图3。对各项试验进行敏感性分析，其中PROGRESS[15]研究异质性最大，剔除该试验后异质性明显降低(I2=0%)，结果未见明显变化(RR=0.95，95%CI：0.88～1.01，P=0.11)。

图3 主要血管性事件

2.3.2卒中 共纳入6项研究，35 040例患者。异质性检验结果示：P=0.01，I2=65%；采用随机效应模型meta分析，结果显示两组卒中复发事件风险差异有统计学意义(RR=0.80，95%CI:0.69～0.93，P=0.003)，见图4。对各项试验进行敏感性分析，其中PRoFESS[16]研究异质性最大，剔除该试验后异质性明显降低(I2=0%)，结果未见明显变化(RR=0.74，95%CI：0.67～0.82，P<0.01)。

2.3.3心肌梗死 共纳入5项研究，异质性检验结果示：P=0.09，I2=50%；采用固定效应模型meta分析，结果显示两组发生心肌梗死风险差异无统计学意义(RR=0.91，95%CI: 0.78～1.06，P=0.23)。见图5。

2.3.4血管性死亡 共纳入5项研究，异质性检验结果示：P=0.21，I2=31%；采用固定效应模型meta分析，结果显示两组发生血管性死亡风险差异有统计学意义(RR=0.85，95%CI: 0.77～0.94，P=0.002), 见图6。

图4 卒中

图5 心肌梗死

图6 血管性死亡

2.3.5全因死亡 共纳入4项研究，异质性检验结果示：P=0.69，I2=0%；采用固定效应模型meta分析，结果显示两组全因死亡率差异无统计学意义(RR=0.99，95%CI:0.92～1.07，P=0.82), 见图7。

图7 全因死亡

2.4强化降压组与标准降压组的meta分析 对于主要血管性事件、卒中、心肌梗死及全因死亡，共纳入4项研究，分别是PAST-BP[11]、SPS3[17]、PODCAST[18]和RESPECT[19]，共4 891例患者，其数据可进行meta分析。与标准降压组相比，强化降压组主要血管性事件RR为0.82(95%CI:0.69～0.97，P=0.02)、卒中RR为0.78(95%CI: 0.64～0.95，P=0.01)、心肌梗死RR为0.92(95%CI: 0.61～1.39，P=0.70)及全因死亡RR为0.92(95%CI: 0.74～1.16，P=0.49)，各试验间同质性均良好, 见表2。

对于血管性死亡，共纳入2项研究，分别是PAST-BP[11]和SPS3[17]，共3 549例患者，其数据可进行meta分析。与标准降压组相比，强化降压组血管性死亡RR为0.87(95%CI: 0.56～1.34，P=0.53)，各试验间同质性均良好。见表2。

表2 强化降压组与标准降压组的meta分析结果

3 讨 论

本研究共纳入10个随机对照试验，39 931例患者，meta分析显示：降压治疗组较对照组可降低卒中患者的卒中复发及血管性死亡风险，强化降压较标准降压可以进一步降低卒中复发及主要血管性事件风险；不同降压方案是否降低心肌梗死及全因死亡的证据尚不充分。

3.1降压治疗组与对照组 降压治疗组与对照组的meta分析表明，降压治疗可以减少卒中复发风险(RR=0.80，95%CI: 0.69～0.93，P=0.003)。但各研究关于降压治疗是否降低卒中复发风险的结论并不一致，研究结论不同原因包括各研究患者的基线特征、降压药物、卒中定义及随访时间存在不一致。与对照组相比，降压治疗组卒中患者血管性死亡(RR=0.85，95%CI: 0.77～0.94，P=0.002)风险显著降低，与既往多项临床随机对照研究[5, 10, 13, 15]结果一致。此外，本研究发现：降压治疗组并未降低心肌梗死及全因死亡的风险。本研究将卒中、心肌梗死和血管性死亡作为主要血管性事件指标进行分析，结果发现：与对照组相比，降压治疗组并未降低主要血管性事件的风险，可能与心肌梗死风险没有降低有关。在主要血管性事件发生风险上，本研究结果显示两组差异无统计学意义，但各研究结果不尽相同[10-11]，这些研究结果不一致的原因可能是因为主要血管性事件各研究定义不同。降压治疗组与对照组的meta分析表明，在卒中和主要血管性事件的风险上异质性较大，分别剔除异质性最大的研究，对剩余研究重新进行meta分析显示结果均无明显变化，研究结果相对稳定可靠。本研究显示降压治疗获益是降压本身作用还是降压作用外的药理保护作用尚并不明确，有待进一步的药理学试验证实。

3.2强化降压与标准降压 本meta分析显示强化降压对降低卒中复发(RR=0.78，95%CI: 0.64～0.95，P=0.01)及主要血管性事件(RR=0.82，95%CI: 0.69～0.97，P=0.02)风险有益。但不同研究间结论存在不一致[17, 19]，这可能与研究间的随访时间、血压靶目标值不同等相关。此外，本研究结果显示两组间心肌梗死、血管性死亡及全因死亡的发生风险差异无统计学意义。因此，我们推论强化降压治疗降低主要血管性事件主要得益于卒中复发风险下降。本研究强化降压与标准降压的meta分析纳入研究质量较高、 同质性良好，研究结果相对稳定可靠，显示强化降压治疗较标准降压可以进一步降低卒中患者的卒中复发及主要血管性事件风险。

3.3研究的局限性 本系统评价具有一定的局限性。第一，纳入原始研究的试验方案存在差异，如血压测量方式、患者人群、结局指标定义和随访时间不同，可能导致不同研究间存在异质性，但是本研究进行了相应的敏感性分析，结果相对稳定可靠。第二，各研究降压治疗药物、降压治疗启动时间和持续时间或者卒中复发时间可能不一致，但因缺乏相应的原始数据，笔者未能进行亚组分析。第三，原始文献的降压方案、降压治疗启动时间或者卒中复发时间不一致，这可能是导致不同研究间结果存在异质性的原因之一。第四，各研究部分基线临床特征(年龄、NIHSS评分、TOAST分型、糖尿病、高血压、肾功能衰竭等)不同，但因缺乏相应的原始数据，笔者未能进行亚组分析。期望未来大样本、多中心、长期随访的随机对照临床试验证实本研究结论。

综上，与对照组相比，降压治疗组可降低卒中患者的卒中复发及血管性死亡风险；与标准降压相比，强化降压可进一步降低卒中患者的卒中复发及主要血管性事件风险。本研究结论尚需大样本、多中心、长期随访的随机对照临床试验的进一步证实。

4 结 论

降压治疗组较对照组可降低卒中患者的卒中复发及血管性死亡风险，强化降压较标准降压可进一步降低卒中患者的卒中复发及主要血管性事件风险。