紫杉醇、顺铂方案联合腹腔热灌注化疗对晚期卵巢癌病人免疫功能及生存质量的影响

王学博，符攀峰，任红娟，李松，陈芳，渣盈冰，杨冉

卵巢癌是病死率位居首位的妇科恶性肿瘤［1］。因为其早期症状隐匿，而且具有高度的侵袭性，临床确诊时发生腹腔扩散转移的情况较为常见，临床预后极差［1］。既往的研究显示，晚期卵巢癌发生腹腔转移病人的中位生存时间仅为8 周，生存期极短［2］。化疗是晚期卵巢癌的主要治疗方法，如何优化晚期卵巢癌治疗方案，改善病人预后和生存质量是目前研究的热点之一。静脉化疗是晚期卵巢癌的主要治疗措施，但对病人预后的改善效果有限，而且副作用较为明显，甚至导致病人的生活质量严重下降［3］。热灌注化疗可在局部维持更高浓度的化疗药物浓度并延长化疗药物与肿瘤组织的接触时间，提高化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效果，同时热疗也对肿瘤组织有一定的杀伤效应［4-6］，近年来逐渐应用于晚期卵巢癌的临床治疗。为进一步研究腹腔热灌注化疗在晚期卵巢癌治疗中的应用效果，本文就紫杉醇、顺铂方案（TP 方案）联合腹腔热灌注化疗对晚期卵巢癌病人免疫功能及生活质量的影响进行研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016 年1 月至2019 年1 月南阳市中心医院的72例晚期卵巢癌病人，病人纳入标准：（1）卵巢上皮性癌经活检或腹水病理检查诊断明确；（2）FIGO 卵巢癌临床病理分期Ⅱ-Ⅳ期。排除标准：（1）腹腔内广泛粘连；（2）既往复杂腹部手术史，严重肝肾功能不全等；（3）合并自身免疫性疾病或者应用免疫抑制剂等免疫功能异常者；（4）合并其他器官系统恶性肿瘤；（5）预计生存时间＜6 个月者。病人入选后采用随机数字表法分为观察组和对照组，各36 例。观察组中，病人年龄范围35～73岁，年龄为（50.81±16.53）岁，病理类型为黏液腺癌18 例，浆液性癌12 例，内膜样癌6 例，FIGO 卵巢癌临床病理分期Ⅱ期7 例，Ⅲ期21 例，Ⅳ期8 例；对照组中，病人年龄范围32～71岁，年龄为（49.31±13.95）岁，病理类型为黏液腺癌19 例，浆液性癌13 例，内膜样癌4例，FIGO卵巢癌临床病理分期Ⅱ期6例，Ⅲ期23 例，Ⅳ期7 例。两组病人年龄、肿瘤分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），研究内容经病人或其近亲属知情同意，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 治疗方法对照组单纯采用静脉化疗。采用标准一线化疗方案中的TP 化疗方案：紫杉醇（海口奇力制药股份有限公司，批号H20063169，批次151212，规格5 mL∶30 mg）135～175 mg/m²静脉滴注，滴注时间为3 h；顺铂（云南生物谷灯盏花药业有限公司，批号H20043889，批次20151209，规格2 mL∶10 mg）70 mg/m²静脉滴注。以3 周为1 个周期，共进行6 个周期的化疗。化疗前给予地塞米松、西咪替丁、苯海拉明预防过敏及消化道反应。观察组在静脉化疗基础上联合腹腔热灌注化疗，在末次化疗后第8d进行腹腔热灌注化疗，采用中心静脉导管腹腔穿刺置管2 根，左右腹部各1 根，合并腹水病人尽量放出腹水，导管接热循环灌注机（RHL-2000A 型吉林迈达医疗器械有限公司）循环管路出入口，温度设定为43 ℃，循环液体量为3 000～5 000 mL，顺铂用量为60 mg，循环流速为300～500 mL/min，热灌注化疗时间为90 min，循环过程病人适当变换体位，最后给予地塞米松、利多卡因腹腔内注射以减少腹腔内粘连等不良反应。每2周为1周期，共计3周期。

1.3 观察指标观察两组病人不良反应发生情况，治疗前及治疗6 个月后检测两组病人T 细胞亚群，比较两组病人生活质量改善情况，术后12个月评估两组病人生存率。

1.3.1 T 细胞亚群检测 治疗前及治疗6 个月后采用流式细胞仪（Attune NxT 型，赛默飞世尔公司）检测两组病人T 细胞亚群，采集空腹静脉血2 mL，淋巴细胞分离液分离淋巴细胞，分化簇3（CD3）、分化簇4（CD4）、分化簇8（CD8）抗体（购自浙江碧云天生物试剂公司）标记后上机检测，检测过程严格按照试剂及仪器使用说明书进行。

1.3.2 生存质量评估 治疗前及治疗6个月后采用Kamofsky（KPS）生活状态量表评估两组病人生存状态，KPS量表包括10个条目，每个条目11个等级，每个等级增加10 分，量表总分0～100 分，得分越高，表示生存状态越好，KPS 评分较开始时提高≥10 分为生存质量提高，降低≥10 分为生存质量下降，变化幅度在10分以内为生存质量稳定［5］。

1.3.3 不良反应及生存率 记录两组病人化疗期间不良反应发生情况（消化道反应、骨髓抑制、肾功能损害等）。12个月后统计两组病人生存率。

1.4 统计学方法采用SPSS 17.0 进行分析，计量资料采用进行表示，两组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病人T 淋巴细胞亚群比较两组病人治疗前CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比例差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后6 个月两组CD3+，CD4+，CD4+/CD8+高于治疗前（P＜0.05），而CD8+低于治疗前（P＜0.05），治疗后6 个月观察组CD3+，CD4+，CD4+/CD8+高于对照组（P＜0.05），CD8+低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组晚期卵巢癌病人T淋巴细胞亚群比较/

表1 两组晚期卵巢癌病人T淋巴细胞亚群比较/

注：CD3+为分化簇3阳性，CD4+为分化簇4阳性，CD8+分化簇8阳性，CD4+/CD8+为分化簇4阳性与分化簇8阳性的比值。

2.2 两组病人生存质量变化比较观察组化疗后生存质量提高的比例高于对照组，生存质量下降比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前KPS 评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组KPS 评分均较治疗前提高（P＜0.05），且明显高于对照组（P＜0.05），见表2，3。

表2 两组晚期卵巢癌病人生存质量的比较/例（%）

2.3 两组病人不良反应比较观察组胃肠道反应发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组病人其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），上述不良反应均给予对症处理后，病人均可耐受，能够坚持完成化疗疗程。见表4。

表4 两组晚期卵巢癌病人不良反应比较/例（%）

2.4 两组病人生存情况的比较观察组12 个月生存率为91.67%（33/36），对照组的生存率为83.33%（30/36），两组比较，差异无统计学意义（χ2=2.68，P=0.101）。

3 讨论

化疗是晚期卵巢癌主要的治疗方式［7-9］，而经静脉化疗对卵巢癌的治疗效果并不理想，而且毒副作用较为突出，因此采用多种给药方式联合的化疗模式在临床应用逐渐增多。

腹腔热灌注化疗是目前恶性肿瘤局部治疗较为常用的模式［10-14］，在本组给予静脉化疗联合腹腔热灌注化疗后，观察组病人的不良反应的发生率要高于对照组，病人1年生存率差异无统计学意义，可能与本研究样本量较小及随访时间较短有关。而观察组治疗后6 个月生存质量较对照组显著提高，说明TP 方案联合腹腔热灌注化疗能够改善病人的预后［15-16］，可能同进行腹腔热灌注化疗后腹水改善更为明显有关。但增加了病人药物不良反应风险，可能同化疗药物的剂量及给药途径等因素有关［17-18］。腹腔热灌注化疗对肿瘤细胞的抑制及杀伤作用主要与热能的直接或间接作用及化疗药物作用有关，加温的药液腹腔内灌注对血管的扩张效应可改善局部的血液循环，有利于更好地发挥免疫系统对肿瘤细胞、机体损伤的抵御和修复作用［19］。恶性肿瘤细胞增殖及代谢旺盛，在高温环境下，1 h 内即能够引起肿瘤细胞不可逆的损伤，同时能够增加细胞的代谢过程，增加低氧诱导因子的表达，抑制肿瘤细胞的增殖活性［20］。此外，在环境温度增加时，肿瘤细胞对化疗药的敏感性发生变化，尤其对于耐药的肿瘤细胞，环境温度增高对肿瘤细胞具有致敏作用，能够增加对化疗药物的敏感性［21-22］。另外，腹腔温度增高时有利于药物在腹膜吸收及弥散，增加腹膜病灶内药物浓度，提高病灶的化疗效果。此外，在高温环境诱导下，能够诱导与肿瘤增殖、转移相关的染色体浓缩调节因子1（Regulator of chromosome condensation 1，RCC1）、β-连环蛋白（βcatenin）等细胞因子的表达水平发生变化，最终抑制肿瘤的增殖［23］。

表3 两组晚期卵巢癌病人KPS评分比较/（分，）

表3 两组晚期卵巢癌病人KPS评分比较/（分，）

注：KPS评分为Kamofsky生活状态量表评分。

自身的免疫功能状态是影响肿瘤进展的重要因素。T 淋巴细胞是细胞免疫最主要的功能群，CD4+T 细胞比例的降低和CD8+T 细胞比例的升高提示细胞免疫功能下降［24］。CD4+T 细胞和CD8++T 细胞互相调控，使机体处于免疫平衡的状态［25］。在本研究病人化疗后CD4+T 细胞的比例增加，而CD8+T细胞的比例减少，提示化疗能显著提高病人的免疫功能，而且观察组变化更为显著则提示静脉化疗基础上联合腹腔热灌注化疗能进一步提高机体免疫功能。CD4+T 水平的增高及CD8+T 的降低提示淋巴细胞的调节功能增强，而细胞毒性减弱，其可能同腹腔热灌注化疗增加化疗药物的毒性有关，也可能与腹腔热灌注化疗后肿瘤细胞受到抑制，进而调节细胞毒T 细胞的比例下降有关［26］，其具体机制尚有待于进一步的研究。

综上所述，TP 方案联合腹腔热灌注化疗可改善晚期卵巢癌病人的生活质量，并对病人的T 细胞免疫功能具有调节作用，改善病人的预后，在晚期卵巢癌的治疗中有一定的临床应用价值。