南京地区学龄前儿童先天性心脏病的流行病学调查分析

闵卫红，陈 梅，殷 杰

（南京医科大学附属儿童医院，江苏 南京 210000）

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）通常被定义为出生时心脏或大血管的结构异常，其常见类型包括房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）、室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD)、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA)和法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF)等。一项针对1970-2017 年间130 万名活产婴儿的荟萃分析显示，每1 000 名新生儿中CHD 患儿为8.2 例[1]。在中国，CHD 是最常见的出生缺陷之一，新生儿每年患该病的有12 万～15 万，给家庭和社会带来了沉重的负担[2]。因此，本研究对南京地区学龄前儿童CHD 进行流行病学调查，并分析其影响因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 调查对象

调查对象均来自南京市11 个市辖区幼儿园和托儿所的学龄前儿童，共计123 505 人，其中男童64 087 人，女童59 418 人，平均年龄（4.26±1.32）岁。将筛选出的453 例CHD 患儿纳入病例组，其余儿童纳入对照组。入选标准：①年龄3～6 岁；②监护人同意参加本调查研究并签署知情同意书。排除标准：①非南京地区出生的儿童；②儿童监护人存在严重的精神障碍或神经系统疾病者；③调查信息不完整者。

1.2 调查方法

对调查对象采取一般体检、复诊和确诊的3 级调查方法，并向所有调查对象的监护人发放《学龄前儿童CHD 流行病学调查问卷》，由经过统一培训的人员指导填写调查问卷。体检时重点关注儿童心脏听诊时是否有杂音或P2 亢进、分裂及经皮血氧饱和度情况（24h 监测右上肢及任一下肢的血氧饱和度，右手或任何一只脚≥95%，且两者差异≤3%为阴性），并将具有以下情况之一的儿童作为复诊对象：①儿童身高、体重、营养状况和身体素质低于正常同龄儿童；②有多次上呼吸道感染史；③由具有5 年以上本专业工作经验的主治医师听诊心脏杂音在Ⅱ级以上；④静息状态下甲床及口唇发绀。对复诊对象行心脏超声心动图检查确诊。

1.3 调查内容

人口统计学资料包括：调查对象的姓名、年龄、性别、民族、家庭住址、孕周及四级亲属之内的CHD 家族史；调查对象父母的年龄、职业、孕期居住地、是否近亲结婚、高血压遗传史及吸烟饮酒史等；调查对象母亲本胎怀孕时的年龄、本胎胎数、在本胎孕早期（孕期前3 个月）是否接触有毒物质（如酚类、甲醛、油漆等）、孕早期病毒感染史及孕早期服药史（如沙利度胺、维生素A 及衍生物、抗癫痫药和非甾体类抗炎药等）。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0 对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以例数（n）或百分比（%）表示，两组间比较采用χ2检验。采用Logistic 回归分析CHD 相关影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组儿童的一般临床资料分析

123 505 例儿童中共发现CHD 患儿453 例，总患病率为3.67‰。病例组与对照组儿童性别、民族、父母高血压遗传史、本胎胎数和胎儿孕周差异无统计学意义（P＞0.05），两组CHD 家族史、孕妇接触二手烟史、孕早期有毒物质接触史、孕早期病毒感染史、孕早期服药史所占比例及母亲怀孕时年龄比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组儿童的一般临床资料分析［n（%）,±s］Table 1 Analysis of general clinical data of children in the two groups[n(%),±s]

表1 两组儿童的一般临床资料分析［n（%）,±s］Table 1 Analysis of general clinical data of children in the two groups[n(%),±s]

一般临床资料性别男性女性民族汉族少数民族CHD 家族史（是/否）父母高血压遗传史（是/否）孕妇接触二手烟史（是/否）母亲怀孕时年龄（岁）孕早期有毒物质接触史（是/否）孕早期病毒感染史（是/否）孕早期服药史（是/否）本胎胎数单胎2 个及以上胎儿孕周足月提前或推迟2 周以上对照组（n=123 052）病例组（n=453）χ2 P 0.228 0.633 63 857（51.89）59 195（48.11）230（50.77）223（49.23）1.334 0.248 121 382（98.64）1 670（1.36）367（0.30）/122 685（99.70）8 348（6.78）/114 704（93.22）18 651（15.16）/104 401（84.84）26.35±3.06 7 342（5.97）/115 710（94.03）24 366（19.80）/98 686（80.20）16 309（13.25）/106 743（86.75）444（98.01）9（1.99）5（1.10）/448（98.90）24（5.30）/429（94.70）95（20.97）/358（79.03）27.29±3.34 43（9.49）/410（90.51）137（30.24）/316（69.76）90（19.87）/363（80.13）9.752 1.577 11.850-6.524 9.979 30.940 17.150 1.588 0.002 0.209 0.001＜0.001 0.002＜0.001＜0.001 0.208 114 825（93.31）8 227（6.69）416（91.83）37（8.17）1.072 0.301 111 746（90.81）11 306（9.19）405（89.40）48（10.60）

2.2 CHD 分型构成比

在453 例CHD 患儿中，单一心脏缺陷中ASD 比例最高，占37.55%；其次分别为VSD（占28.70%）、PDA（占15.89%）、肺动脉瓣狭窄（pulmonary stenosis，PS，占5.08%）、TOF（3.97%）和主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS，占0.88%）。男性、女性患儿中单一心脏缺陷ASD 占比最高，分别为36.96%、38.57%，见表2。

表2 CHD 分型构成比[n（%）]Table 2 Composition ratio of CHD classification[n(%)]

2.3 CHD 影响因素分析

以CHD 为因变量，以母亲怀孕时年龄、CHD 家族史、孕妇接触二手烟史、孕早期有毒物质接触史、孕早期病毒感染史和孕早期服药史为自变量，做单因素Logistic 回归分析（1∶1 配对COX 比例风险模型拟合），发现CHD 家族史、孕妇接触二手烟史、孕早期有毒物质接触史、孕早期病毒感染史和孕期服药史是可疑危险因素（以α=0.05 为标准），见表3。后续对初筛的5 个可疑危险因素行1∶1 配对条件多因素Logistic 回归分析（入选标准α=0.05，排除标准β=0.1），发现CHD 家族史（OR=4.941，95%CI：2.344～9.921）、母亲孕早期病毒感染史（OR=4.148，95%CI：2.232～8.310）和孕早期用药史（OR=3.007，95%CI：2.473～4.304）是CHD 的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

表3 CHD 影响因素单因素Logistic 回归分析结果Table 3 Results of univariate logistic regression analysis of CHD risk factors

表4 CHD 影响因素多因素Logistic 回归分析结果Table 4 Results of multivariate logistic regression analysis of CHD risk factors

3 讨论

CHD 的病因较为复杂，目前仍未完全明了，多数学者认为CHD 是一种由环境因素和遗传因素共同导致的多因素疾病，有80%以上的CHD 发生在多基因遗传的基础上，在心血管形成的胚胎期遇到各种外界致畸原时可引起CHD。外界致畸原包括生物、物理、化学等多种因素。随着我国经济社会的发展，人们的生活方式和习惯发生了一定改变，且近年来随着药物滥用、病毒感染、环境污染等不利因素增加及我国生育政策的改变，CHD 发病率和影响因素更加值得关注。

3.1 CHD 的流行病学调查

我们调查发现，123 505 例儿童中共发现CHD 患儿453 例，总患病率为3.67‰，其中ASD 比例最高（37.55%），其余依次为VSD（28.70%）、PDA（15.89%）、PS（5.08%）、TOF（3.97%）和 AS（0.88%），合并2 种心脏缺陷和3 种心脏缺陷比例分别为6.62% 和1.10%。目前已有调查研究显示ASD、VSD 和PDA 分列CHD 分型的前3 位，这和我们的研究结果一致[3]。在普查中我们发现父母对CHD 患儿的知晓率和干预率都较高，这和南京地区孕妇的产检率及新生儿做心脏彩超检查的增加有关[4]，因此CHD 的早期发现率显著升高。CHD 早期诊断对儿童生长发育具有重要的意义，不仅可制定科学细致的干预治疗计划，还可避免相关并发症的发生。如果CHD 患儿在生长发育期未得到及时治疗而导致病程迁延，一些CHD 相关的慢性疾病事件将严重影响CHD 患儿的身心健康，不仅降低了患儿的生活质量，也给其家庭和社会带来了沉重的负担。因此，应通过社区、新闻报纸和自媒体平台等多种渠道宣传定期产检的必要性，由卫生部门有针对性地组织超声科医师培训，提高产检CHD 的发现率，并通过婴幼儿的常规体检继续筛查CHD 患儿。

3.2 CHD 的影响因素分析

经多因素Logistic 回归分析，我们发现CHD 家族史、母亲孕早期病毒感染史和孕早期用药史是CHD的独立危险因素。CHD 与遗传因素相关已成为医学共识，染色体核型异常、染色体拷贝数变异、单基因突变和多基因遗传缺陷均与CHD 相关。CHD 患者包含的致病基因越多，其病情越严重；和患者的亲缘关系近的家族成员发病风险高于亲缘关系远的成员；致病基因多的家族，CHD 发病风险更高且患者人数也更多。有一项有关胎儿妊娠结局的大型研究表明，在罹患CHD 的6 640 例一级亲属中，2.68%（178/6 640）的胎儿也患有CHD，且家族中患者人数越多，胎儿罹患同类型CHD 的风险也越高[5]。有研究表明，孕早期呼吸道病毒感染史（如风疹病毒、柯萨奇病毒、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒等）容易导致心血管发育畸形，其中风疹病毒是导致CHD 的罪魁祸首[6]。孕早期即孕第3～8 周是胚胎心脏发育的关键阶段，如果孕妇在此期间发生病毒感染，将增加胎儿患CHD 的危险性。有报道指出，CHD 的发生与流感病毒感染有关[7]。有一项动物实验研究发现，流感病毒感染后的孕鼠胚胎发育延迟且心脏发育异常，同时调控心脏发育的相关基因成纤维细胞生长因子12、骨形成蛋白4、乙型肾上腺素受体3 和盘状结构域受体2 等表达显著下调[8]，这初步揭示了流感病毒导致CHD 发生的分子机制。孕早期用药导致胎儿畸形已有较多的报道，有研究显示，在抗生素中磺胺类药物可显著影响胚胎心血管的正常发育[9]。此外，抗抑郁、抗哮喘、抗真菌药物、治疗甲状腺功能减退和高血压的药物等都会使CHD 的发病几率增加[10-12]。

本研究还存在一定的不足，未将母亲体重、妊娠期并发症等因素纳入讨论分析，在自然环境之外，社会环境也是需要考虑的影响因素，这有待更加科学详细的流行病学调查研究进一步证实。

综上所述，CHD 家族史、母亲孕早期病毒感染史和孕早期用药史是CHD 的独立危险因素。CHD 的预防措施包括接种风疹疫苗、孕期避免使用致畸药及避免病毒感染等，但无计划的妊娠在早期往往并未注意到，这给预防增加了难度。同时，应提高孕早期保健和新生儿保健的质量，对CHD 患儿做到早发现并及时干预治疗。