小量短程频服安宫牛黄丸治疗急性期进展型脑梗死

王文刚 张惠利 王珊珊 薛秀娟 赵 鑫 相 希 王亚静 陈爱霞

（秦皇岛市中医医院脑病一科，河北 秦皇岛 066000）

进展型脑梗死（PCI）是指患者发病6 h至数天内，未经治疗或经治疗神经功能缺损仍进行性加重的一类脑梗死。此类脑梗死占患者总数20%～40%[1]。患者常伴有高血压、糖尿病及短暂性脑缺血发作的病史。其病因和病理机制的复杂性和不确定性给治疗带来很大困难。临床属于难治性脑血管病，是影响患者预后的重要原因之一[2]，因其治疗比较困难，容易增加患者的致残率和病死率。尽早有效的干预治疗是非常必要的。此类患者的发病时间已经超过6 h，但病情仍在进展者，治疗上由于受时间窗及不良反应的限制，尿激酶、rtPA等溶栓治疗已失去时机[3]。目前临床上对于急性进展性脑梗死患者一般给予抗血小板聚集、调血脂、改善循环、活血化瘀中药等治疗。大部分医师采用强力抗血小板聚集或者抗凝的方法治疗，如应用低分子肝素、阿加曲班抗凝治疗，给予替罗非班抗血小板聚集治疗[4]及应用尿激酶溶栓治疗[5]。但尚未得到广泛共识，而且有可能增加出血风险。因此找到一种安全有效、适合用于大部分患者的治疗方法具有非常重要的临床意义。安宫牛黄丸是温病三宝之一，作为临床公认的急救良药，广泛应用于中风病的治疗，疗效显著。其多用于中风中脏腑或合并发热的患者，且服用方法尚未统一。笔者近年来采用小量、短程、频服安宫牛黄丸的方法治疗进展型脑梗死之中风中经络患者，临床中取得满意效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年9月至2021年9月年我科收治的急性进展型脑梗死住院患者，均符合西医诊断，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中诊断标准[6]。中医诊断参照《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》中证类诊断标准进行证型诊断[7]之中风、中经络者。症见半身不遂，言语蹇涩或不语，偏身感觉异常，口舌歪斜等。纳入标准：①年龄40～80岁者。②头颅CT排除脑出血等其他疾病者，有明确脑梗死病灶或不显示病灶者，或头颅磁共振提示急性缺血性脑梗死者。③发病6 h后神经功能缺损逐渐进展或呈进行性加重者，神经功能缺损评分（NIHSS）上升2分或更多。④神志清楚。排除标准：①严重脏器功能衰竭者。②肝肾功能不全者。③神志异常者。④腹泻或脾胃严重虚弱者。按随机分为治疗组和对照组。对照组34例，男18例，女 16例；年龄43～80岁，平均年龄（62.37±6.82）岁，病程9～23 h，平均病程（10.73±3.56）h。观察组34例，男19例，女15例，年龄45～79岁，平均年龄（63.18±6.34）岁；病程8～24 h，平均病程（10.23±3.26）h。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。观察组风火上扰型9例，风痰瘀阻型17例，气虚血瘀型2例，痰热腑实4例，阴虚风动2例。对照组风火上扰型11例，风痰瘀阻型16例，气虚血瘀型3例，痰热腑实3例，阴虚风动1例。

1.2 观察指标 采取美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）对神经功能缺损程度评价。分别于治疗前和治疗后由经过量表训练的医师进行评分。

1.3 判定指标 参照《中药新药临床研究指导原则》[8]。基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%；显效：NIHSS评分减少46%～90%；有效：NIHSS评分减少17%～45%；无效：NIHSS评分减少17%以内及恶化。显效率=[（痊愈例数+显效例数）/总例数]×100%。总有效率=[（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数]×100%。

1.4 治疗方法 两组均按《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的治疗原则[9]，给予常规西医基础治疗。给予拜阿司匹林100 mg，每日1次晚服，氯吡格雷75 mg，每日1次晚服，以双联抗血小板聚集治疗，给予阿托伐他汀40 mg，每日1次晚服，以强化降脂、稳定-逆转斑块治疗，同时给予清除自由基、改善循环、保护脑细胞等治疗。治疗组给予安宫牛黄丸（生产厂家：北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂），1.5 g（半丸），早晚各1次，适量温水化开，口服或鼻饲。共服3丸。观察大便情况，如出现每日3次以上稀便则停药。用于冲化安宫牛黄丸的水温要求控制在40～60 ℃，禁用沸水冲化。两组疗程均为14 d。

1.5 安全性指标观察 监测血常规、肝功、肾功、血脂。观察血压、心率、体温、大便。

1.6 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件，计量资料用均值±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 有效性 治疗组总有效率是94.12%，对照组总有效率是85.29%。治疗组疗效优于对照组，P＜0.05，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组患者治疗后NIHSS评分比较[n（%）]

2.2 安全性 治疗组基本在1～2 d控制病情进展，最长3 d。而对照组平均在2～3 d内控制病情进展，最长者第5天仍有加重情况。两组治疗过程中均未见明显不良反应，治疗组未见腹泻，有3例出现稀便情况，但次数及程度较轻，未影响继续服药。

3 讨 论

进展型脑梗死是指起病6 h后症状仍在发展的缺血性脑血管病。属祖国医学“中风”范畴。是多种因素多种机制共同作用的结果，如严重动脉粥样硬化、脑水肿、再灌注损伤、高血糖、高血压、高纤维蛋白原血症、高白细胞计数及发热等[10]，血栓逐渐扩展使脑梗死面积增加，导致病情进展。临床应早期积极治疗以抑制病情进展，从而降低患者致残率和病死率。本病属《内经》之“大厥”“薄厥”“煎厥”“偏枯”范畴。《灵枢·刺节真邪》云“虚邪偏客于身半，其入深，内居营卫，营卫稍衰，则真气去，邪气独留，发为偏枯”。《素问病机气宜保命集·中风论》曰“风本生于热，以热为本，以风为标，凡言风者热也”。孙思邈在《千金要方》提出“中风多由热起”。刘河间指出“瘫痪中风皆因火热”，认为中风是由于“心火暴甚”所致。这些论断虽然不能涵盖全部病机，但亦可说明火热是中风病急性期的主要病因之一[11]。中风早期风、火、痰、瘀因素较多，尤其“痰”“火”因素的存在容易引动内风而导致病情进展。这些观点也越来越受到当代医家的认可和重视。有学者认为缺血性中风辨证为火热证者极易演变为进展型脑梗死[12]。国医大师王永炎教授认为中风急性期证候偏实，邪气较为亢盛但病程较短暂。强调“急则治其标”的原则，应在短时间内快速祛除实邪，建议应用平肝熄风、清热化痰、通腑泄热等治法以祛邪[13]。

安宫牛黄丸出自清·吴鞠通《温病条辨》，原文云“邪入心包、舌謇肢厥者，牛黄丸主之”。该药是中医临床急救之要药，在治疗高热神昏、急性脑中风等方面发挥着重要作用。近年来越来越受到临床专家的重视。其主要成分为牛黄、郁金、犀角、麝香等药组成。吴鞠通论述其方义云“此芳香化秽浊而利诸窍，咸寒保肾水而安心体，苦寒通火腑而泻心用”。其组成可分为芳香辟秽类（麝香、冰片、雄黄、郁金）、清心安神类（牛黄、犀角、珍珠、朱砂、金箔）和泻火解毒类（黄连、黄芩、栀子）三类药物[14]。方中牛黄味苦性凉，清心解毒，熄风定惊，豁痰开窍；麝香芳香开窍醒神；犀角苦凉，清心解毒，避秽开窍。三味相配，清心开窍，凉血解毒并为君药。臣以黄连、黄芩、栀子清热泻火解毒，以助牛黄、犀角清解心包热毒之力；冰片、郁金芳香避秽，化浊通窍，以增麝香开窍醒神之效。佐以朱砂、珍珠镇心安神；雄黄助牛黄以豁痰解毒。炼蜜为丸，和胃调中，金箔为衣，重镇安神，共为使药。全方具有清热泻火、凉血解毒、芳香开窍之功。临床研究证实，安宫牛黄丸对脑缺血再灌注损伤有保护作用，其保护作用可能与其抑制MMP9mRNA、AQP4mRNA的表达有关[15]。能够改善患者的凝血状态，对脑部血栓的溶解有促进作用[16]。可改善患者的凝血状态，改善血流动力学，预防血栓形成[17]。也有学者研究认为，在西医常规治疗基础上加用安宫牛黄丸治疗，缺血性中风患者神经功能缺损评分及血清Hcy、hs-CRP及血脂水平大幅度降低[18]。经现代药理学研究证实，安宫牛黄丸中的多种中药材中含有胆汁酸、胆色素、肽类物质、氨基酸、白蛋白及多种微量元素，对患者的血流动力学有改善作用，对血栓形成、脑血管痉挛有预防作用[19]。动物实验证实，安宫牛黄丸能通过减轻脑水肿、保护脑细胞，改善脑出血后大鼠神经功能[20]。还能明显改善脑缺血大鼠血液黏稠度、血小板聚集率，升高红细胞变形性，降低红细胞聚集性，对脑缺血损伤具有脑保护作用[21]。安宫牛黄丸能明显减少大鼠脑出血急性期脑组织中一氧化氮含量，明显降低一氧化氮合酶活性，对脑出血急性期的大鼠具有脑保护作用[22]。有效抑制大鼠脑出血后二者的蛋白表达，降低脑含水量，改善神经功能障碍[23]。其抑制脑出血后TNF-a的表达，并可抑制脑出血后的炎性反应[24]。现代药理研究证实，麝香对脑缺血有保护作用，其作用机制可能与减轻兴奋性氨基酸毒性，抑制脑组织基质金属蛋白酶-9表达，降低脑组织血脑屏障基底膜细胞外基质的降解和血脑屏障的通透性与减轻血脑屏障结构损伤，以及减轻脑缺血后脑水肿等作用有关[25]。冰片可调节血脑屏障，单独使用可开放生理性血脑屏障通透性，降低病理性血脑屏障通透性；与麝香联合使用不仅可保护血脑屏障，还可降低病理性血脑屏障通透性[26]。

临床观察认为，实际临床中进展型脑梗死证型往往相互兼夹，以实证的组合为主[27]。根据中风病因病机的普遍规律特点，即使患者辨证为其他证型，亦必有“风”“火”的因素存在。纵观安宫牛黄丸的药性与配伍，非常符合中风急性期的病机特点。这种效果应与该药的清热泻火、凉肝熄风、芳香开窍作用有关。既能从中医角度减少“风”“火”等因素在疾病进展中的作用。又通过减少细胞内钙超载，抑制氧自由基反应，清除氧自由基作用，抑制血管通透，改善脑细胞的水、盐代谢，增强细胞耐缺氧能力，从而对中枢神经有脑保护作用[28]。因此，本研究认为安宫牛黄丸的运用不能局限于创立者最初的应用范围，也不应该局限于中风之中脏腑的治疗。叶天士在《临证指南医案·中风》云：“精血衰弱，水不涵木……肝阳偏亢，内风时起，治宜清肝熄风，辛凉开窍，首选安宫牛黄丸以辛凉透窍”[29]。可见叶氏并未提及中经络、中脏腑之不同，阳症、阴证之区别，值得借鉴。本研究受国医大师王永炎教授的学术思想影响，突破传统认为的热邪内陷心包或痰热蒙蔽清窍之神昏谵语、高热烦躁、舌红或绛、脉数等使用范围限制[30]，不应受证型约束，可以用于各种证型急性期进展型中风。

《温病条辨》记载安宫牛黄丸原始用药剂量为“大人病重体实者日再服甚至日三服；小儿服半丸，不知再服半丸等”，即成人每次1丸，每日2次，病情危重者可以加至每日3次[31]。目前同仁堂安宫牛黄丸推荐用量为每日1丸或遵医嘱。方中的牛黄、犀角为寒凉重剂，而且朱砂、雄黄为有毒性中药。因此为了减少不良反应的出现，本治疗方法遵循“中病即止”的古训，采用小量、短程、频服法。以期能够在无发热的情况下应用该药。另外王好古《汤液本草·东垣先生用药心法》载有“汤者荡也”“丸者缓也”之论，急性病应取汤剂之迅猛，慢性病应取丸药之缓和。本研究将丸药研化服用，是改丸剂为汤剂，达到吸收迅速，尽快取效之目的。

此外，由于病情逐渐进展，患者容易出现恐惧、焦虑等情绪变化，易出现意志消沉，情绪悲观，对治疗丧失信心等情况[32]。安宫牛黄丸是传统中成药中的代表药物，其治疗价值和地位深入人心。服药后可稳定患者情绪，减少其恐惧焦虑，提高患者战胜疾病的信心，通过激励干预，让患者树立正确信念[33]，提高患者战胜疾病的信心，使病情向治愈的方向发展。避免患者因血压波动所导致的病情恶化，促进患者神经症状和体征康复[34]。即使现代将安宫牛黄丸主要成分研制成“清开灵注射液”“醒脑静注射液”广泛应用于临床。但与古法之安宫牛黄丸相比，仍缺乏文化内涵，缺少对患者的心理方面积极的影响作用。且方中所含珍珠和朱砂具有良好的安神镇静之功，能够改善患者情绪和心境。

当然，安宫牛黄丸毕竟最初为治疗温病所设，药性偏寒。仍要掌握其适应证及注意事项，避免滥用[35]。安宫牛黄丸确实有服用不当导致体温降低的不良反应出现的情况[36]。所以临床应用中需要密切观察患者的体温、大便情况。

综上所述，探索经典名方名药的新用途也是中医研究和发展的重要形式。本研究结果充分说明小量、短程、频服安宫牛黄丸对急性期进展型脑梗死是安全有效的。不但可用于中风病中脏腑的治疗，也可以用于中经络的治疗。而且可以用于各种证型急性期进展型中风。临床观察中并未发现不良反应。今后研究还应进一步观察不同剂量、不同疗程下安宫牛黄丸对于急性期脑梗死的疗效情况，扩大其使用范围及使用方法，使这一经典名药发挥更大的作用。