血液透析继发性甲旁亢患者应用西那卡塞联合碳酸镧、骨化三醇治疗的临床研究

段英杰

【摘要】 目的：探討西那卡塞联合碳酸镧、骨化三醇治疗血液透析继发性甲状旁腺功能亢进（继发性甲旁亢）的效果。方法：选取2019年1月-2020年6月辽阳市第二人民医院收治的血液透析继发性甲旁亢患者80例，收集相关临床资料开展研究，依据用药治疗方案的差异分组，各40例。对照组应用碳酸镧联合骨化三醇治疗，研究组应用西那卡塞联合碳酸镧、骨化三醇治疗。对比两组疗效、甲状旁腺大小、血清中血磷、血钙、全段甲状旁腺激素（iPTH）水平及药物不良反应以及碱性磷酸酶（ALP）、血肌酐（Scr）、白蛋白（ALB）及尿素清除指数（Kt/V）水平。结果：研究组总有效率高于对照组（P<0.05）;研究组治疗后甲状旁腺体积小于对照组，血磷、iPTH水平均低于对照组，血钙水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组不良反应发生率为22.5%，对照组为25.0%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）; 两组治疗前、治疗6个月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：对血液透析继发甲旁亢患者施以西那卡塞联合碳酸镧、骨化三醇治疗方案干预，可促进临床治疗效果提升，还可调节血清中因子水平，减小甲状旁腺体积，且不会增加药物不良反应，不会影响患者残存的肾功能及透析的充分性，值得应用。

【关键词】 西那卡塞 碳酸镧 骨化三醇 血液透析 继发性甲旁亢

Clinical Study of Cinacalcet Combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol in the Treatment of Patients with Secondary Hyperparathyroidism/DUAN Yingjie. //Medical Innovation of China， 2022， 19（06）： 00-010

[Abstract] Objective： To explore and analyze the effect of Cinacalcet combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol in the treatment of hyperparathyroidism secondary to hemodialysis. Method： A total of 80 patients with Secondary hyperparathyroidism in Liaoyang Second People’s Hospital from January 2019 to June 2020 were selected， and the relevant clinical data were collected to carry out the research， and the patients were divided into groups according to the difference of drug treatment scheme， 40 cases in each group. The control group was treated with Lanthanum Carbonate combined with Calcitriol， while the study group was treated with Cinacalcet combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol. The curative effect， parathyroid size， serum phosphorus， calcium， iPTH levels， adverse drug reactions， ALB， BUN， Scr and Kt/V levels were compared between two groups. Result： The total effective rate of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）; after treatment， the parathyroid volume was smaller than that of the control group， the levels of serum phosphorus and iPTH were lower than those in the control group， and the levels of serum calcium was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the study group was 22.5%， and the control group was 25.0%， there was no significant difference between two groups （P>0.05）. Before and 6 months after treatment， there were no significant differences in ALB， BUN， Scr and Kt/V levels between two groups （P>0.05）. Conclusion： The intervention of Cinacalcet combined with Lanthanum Carbonate and Calcitriol in the treatment of patients with Secondary hyperparathyroidism can promote the clinical treatment effect， regulate the serum factor level， reduce the parathyroid volume， and will not increase the adverse drug reactions affect the residual renal function of patients and the adequacy of dialysis， which is worthy of application.

[Key words] Cinacalcet Lanthanum Carbonate Calcitriol Hemodialysis Secondary hyperparathyroidism

First-author’s address： Liaoyang Second People’s Hospital， Liaoning Province， Liaoyang 111000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.06.002

血液透析是终末期肾病患者维持治疗的有效手段，可使患者生存期延长，对挽救患者生命具有积极意义[1]。继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾脏病患者临床维持性血液透析治疗中较为常见的并发症[2]。SHPT患者在临床中会表现出甲状旁腺增生、血磷浓度、血钙浓度及全段甲状旁腺激素（iPTH）持续升高现象。机体钙磷与矿物质代谢紊乱，不但会损害骨骼，且会引起软组织钙化，致使多系统遭受损伤[3]。继发性甲旁亢会加大慢性肾病患者心血管事件概率，有极大的死亡风险，可作为影响患者死亡的独立危险因素。针对继发性甲旁亢临床主要以手术切除、药物保守治疗为主。在药物治疗中，近年来相关药物治疗已获得重要进展，但由于部分患者在疾病初期未能及时治疗，导致甲状旁腺细胞进展为具备自主分泌甲状旁腺激素功能的肿瘤样单克隆细胞，且难以受到反馈调节，对活性维生素D药物产生抵抗，形成难治性继发性甲旁亢[4]。相关研究表明，西那卡塞联合碳酸镧、骨化三醇治疗可以改善维持性血液透析患者高钙、高磷及甲状旁腺激素高水平状态，利于临床症状缓解及骨质代谢的改善[5]。对此，本研究对患者应用西那卡塞联合碳酸镧、骨化三醇治疗，并对该治疗方案产生的相关效果进行探究。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月-2020年6月辽阳市第二人民医院收治的血液透析继发甲旁亢患者80例。（1）纳入标准：①甲状旁腺激素显著升高，同时伴有低血钙、低尿钙、高血磷表现，结合血液透析史及原发性病症，确诊为血液透析继发甲旁亢[6];②均存在肾功能不全，并接受规律透析;③参与本研究前3个月内未进行过维生素D类似物、磷结合剂相关治疗;④预估生存期6个月以上;⑤维持性血液透析时间3个月以上，且每周透析2～3次，经彩超检查显示甲状旁腺无结节形成。（2）排除标准：①存在严重骨营养不良、皮肤瘙痒及骨痛症状;②具备手术指征，须接受手术治疗;③对本研究所涉及的治疗药物存在禁忌证;④存在心、肝、脑等脏器严重功能障碍;⑤恶性肿瘤及重症感染。依据用药方案差异分为对照组和研究组，每组40例。本研究已经医院伦理学委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意書。

1.2 方法 对照组给予碳酸镧咀嚼片（生产厂家：Shire Pharmaceuticals Ireland Limited，批准文号：注册证号H20171353，规格：750 mg）口服，750 mg/次，3次/d;骨化三醇软胶囊[生产厂家：正大制药（青岛）有限公司，批准文号：国药准字H20030491，规格：0.25μg/粒]治疗，骨化三醇软胶囊初始剂量为0.25 μg/次，1次/d，此后随着病情恢复情况逐步增大剂量，最高不超过0.5 μg/次，1次/d[7-9]。持续治疗6个月。研究组：盐酸西那卡塞片[生产厂家：江苏嘉逸医药有限公司，批准文号：国药准字H20203165，规格：25 mg（以C22H22F3N计）]联合碳酸镧、骨化三醇治疗。碳酸镧治疗方法及剂量同对照组。骨化三醇静脉注射给药，0.25～0.50 μg/次，

2～3次/周，持续3个月。骨化三醇用药期间每2周对血钙、血磷水平进行监测，根据血钙状况调整骨化三醇给药剂量，初始剂量为1 μg/次，最大剂量不超过4 μg/周。若血钙水平超过2.5 mmol/L，则暂停口服骨化三醇，血钙降至2.38 mmol/L后恢复使用。西那卡塞初始给药剂量为25 mg/d，每3周对患者的血磷、血钙及iPTH进行复查，依据检测结果进行剂量调整，直至75 mg/d[10-11]。持续治疗6个月。

1.3 观察指标与判定标准 （1）对比两组临床疗效，参照《美国肾脏病与透析病人生存质量指导指南》，显效：患者无明显不良反应，血清钙磷含量恢复80%以上，iPTH下降不低于75%;有效：患者无明显不良反应，钙磷含量恢复至50%～80%，iPTH水平改善25%～<75%;无效：iPTH水平降低不足25%，出现严重不良反应，钙磷恢复不足50%或病情恶化[12]。总有效=显效+有效。（2）对比两组甲状旁腺大小，治疗前、治疗6个月后行超声检查，应用超声诊断仪（美国 GELOGIQC2）对患者颈部进行检查，检测甲状旁腺的长度、宽度、厚度，计算总体积。（3）对比两组血清指标水平，包括血钙、血磷、全段甲状旁腺激素（iPTH）三项，治疗前、治疗6个月后分别采集两组空腹肘静脉血5 mL，检测上述指标水平。血磷、血钙水平通过全自动生化分析仪（日立，7600型）以比色法检测，血清iPTH水平通过放射免疫分析仪法测定，试剂盒均由上海百沃公司生产。（4）对比两组不良反应状况，统计恶心呕吐、腹泻、高血压、继发性低钙血症的发生状况。（5）对比两组碱性磷酸酶（ALP）、血肌酐（Scr）、白蛋白（ALB）及尿素清除指数（Kt/V）。

治疗前、治疗6个月后分别采集两组空腹肘静脉血，离心分离血清备检，应用全自动细胞计数仪（购自贝克曼库尔特公司，型号：Vi-CELLXR）测定ALB水平，Scr水平通过血清全自动生化仪测定，ALP用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定，并计算Kt/V值。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男15例，女25例;年龄23～74岁，平均（48.6±2.4）岁;透析时间7～96个月，平均（52.3±2.6）个月。研究组男17例，女23例;年龄25～76岁，平均（48.9±2.3）岁;透析时间10～98个月，平均（52.9±2.5）个月。两组性别、年龄、透析时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效比较 研究组治疗总有效率高于对照组（字2=4.501，P=0.034），见表1。

2.3 两组治疗前、治疗6个月后甲状旁腺大小比较 两组治疗前甲状旁腺长度、宽度、厚度及体积比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;研究组治疗6个月后长度、宽度、厚度及体积均小于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前、治疗6个月后血清指标水平比较 两组治疗前血清指标水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;研究组治疗6个月后血磷、iPTH水平均低于对照组，血钙水平高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 研究组不良反应发生率为22.5%，对照组为25.0%，两组比较差异无统计学意义（字2=0.069，P=0.793），见表4。

2.6 两组治疗前、治疗6个月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比较 两组治疗前、治疗6个月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表5。

3 讨论

继发性甲旁亢属于终末期肾病常见并发症，也是导致血液透析患者死亡的常见诱因，终末期肾病患者大多伴有继发性甲旁亢及钙磷代谢紊乱，由于终末期肾病需长期血液透析治疗，长时间血液透析的患者，其继发性甲旁亢及骨代谢异常尤为突出，患者会出现血管钙化、病理性骨折、骨畸形等症状，其致病因主要是终末期肾病患者其肾脏合成的羟化酶水平下降[13-14]。使血1，25-（OH）2-D3水平减少，最终出现血钙水平下降，低1，25-（OH）2-D3与低血钙均会引发高血磷，此外肾脏对磷的排泄水平下降，血磷潴留会对骨细胞产生刺激形成纤维细胞因子，对1，25-（OH）2-D3的合成产生抑制，并促进1，25-（OH）2-D3降解，加重高磷血症[15]。高血磷与低血钙会对甲状旁腺细胞产生刺激，最终引起SHPT[16]。

继发性甲旁亢严重影响患者的日常生活，因此要给予及时有效的救治措施干预。骨化三醇其主要成分为维生素D，是维生素D3的重要代谢物，属于维生素D受体激活剂，其高选择性地作用于甲状旁腺，提升甲状旁腺中维生素D受体水平，对iPTH的合成、分泌产生抑制，进而对甲状旁腺细胞的增生进行抑制，加速钙的吸收，是临床SHPT的常用治疗药物[17]。其作用是促进机体对钙的吸收，提高机体血钙的含量，同时可促进合成骨骼，在降低低钙血症方面发挥积极作用，从而实现改善SHPT的治疗目的[17]。但相关研究资料显示，单一应用骨化三醇产生的临床疗效较为单一，促进病情恢复方面效果较慢[18]。针对其不足，经分析发现，骨化三醇会促使小肠吸收钙，使血钙、血磷水平升高，引起高血钙、高血磷，引发iPTH弹性升高，导致不能继续治疗。碳酸镧属于新研发的磷结合剂，其具有较强的结合磷能力，其分子中含有阳离子镧，碳酸镧被机体吸收后，会跟磷结合，生成磷酸镧的复合物，最终经肠道排出，实现降低血磷水平的功效[19]。但对iPTH水平≥1 000 pg/mL的SHPT患者来说，通过碳酸镧联合骨化三醇治疗，会有部分患者效果不佳[20]。

西那卡塞属于钙敏感受体激动剂，其治疗机制是通过提升钙敏感受体的敏感性实现模拟血钙环境，对钙敏感受体直接作用，来降低血液中的甲状旁腺素[21]。本研究发现，研究组治疗总有效率高于对照组（P<0.05）;研究组治疗6个月后血磷、iPTH水平均低于对照组，血钙水平高于对照组（P<0.05）。表明研究组联合治疗方案对提升疗效、降低iPTH、血钙、血磷水平有积极的作用。iPTH分泌受钙敏感受体与维生素D受体的控制，维生素D受体基因在甲状旁腺细胞膜表面存在，会影响甲状旁腺激素基因的转录，钙敏感受体能对甲状旁腺激素分泌水平进行调节[22]。西那卡塞属于钙敏感受体激动剂，可有效调节矿物质代谢，使钙敏感受體激活，提升其对钙离子的敏感性，减少甲状旁腺激素水平，实现抑制甲状旁腺增、上调维生素D受体基因的作用，此外还可提升维生素D抑制iPTH分泌的能力，降低iPTH浓度[23]。

本研究结果显示，两组治疗前甲状旁腺长度、宽度、厚度及体积比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;研究组治疗6个月后长度、宽度、厚度及体积均小于对照组（P<0.05）。表明研究组联合干预方案可对减小甲状旁腺体积的积极作用。分析原因，西那卡塞能对甲状旁腺细胞表面的钙敏感受体形成刺激，使细胞外钙敏感性升高，抑制iPTH的分泌与合成，从而使血磷浓度下降，并可对甲状腺细胞的增殖周期进行调控，使甲状腺增生受到抑制，从而使甲状腺体积缩小[24]。

本研究结果显示，两组治疗前、治疗6个月后ALB、BUN、Scr、Kt/V水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;研究组不良反应发生率为22.5%，对照组为25.0%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。充分证实西那卡塞联合碳酸镧、骨化三醇治疗血液透析继发性甲旁亢不会对患者的残存肾功能与血液透析的充分性造成不良影响，也不会增加药物不良反应。分析其主要原因，可能是西那卡塞的应用，有效降低减少了甲状旁腺激素的合成、分泌，同时小剂量骨化三醇使肠道对钙磷吸收减少，降低了高钙血症的发生率，两者相互弥补，有效避免继发性高钙血症的发生，并使转移性钙化的风险降低[25]。

综上所述，西那卡塞联合碳酸镧、骨化三醇治疗方案治疗血液透析继发性甲旁亢，可促进疗效提升，可调节血清因子水平，减小甲状旁腺体积，且不会增加药物不良反应，值得应用。

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（收稿日期：2021-05-18） （本文编辑：程旭然）