Cys C、NGAL联合Angptl4在诊断早期糖尿病肾病中的价值研究

耿辉 魏雁虹 杨广民

【摘要】 目的：探讨胱抑素C（Cys C）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、血管生成素样蛋白4（Angptl4）在早期糖尿病肾病中的临床应用价值。方法：回顾性分析2019年3月-2021年

3月吉林省人民医院收治的168例2型糖尿病患者的临床资料，依据《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》的诊断标准以及尿蛋白排泄率（UAER）分为单纯糖尿病组100例和糖尿病肾病组68例，同期收集体检中心健康体检者100例作为对照组。检测三组研究对象的Cys C、NGAL、Angptl4水平，比较三者单独检测和联合检测的诊断价值，并分析其与糖尿病肾病分期的相关性。结果：单纯糖尿病组和糖尿病肾病组的糖尿病病程、高血压史、高血脂比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。糖尿病肾病组患者的Cys C、NGAL水平均明显高于单纯糖尿病组、对照组，Angptl4水平明显低于单纯糖尿病组、对照组（P<0.05）;单纯糖尿病组患者Cys C、NGAL水平均明显高于对照组，Angptl4水平明显低于对照组（P<0.05）。ROC曲线结果显示，三者联合检测的曲線下面积（AUC）为0.903，灵敏度和特异度可达到90.1%、86.8%，优于任意一项单独检测的诊断效能。不同分期糖尿病肾病患者Cys C、NGAL、Angptl4水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。Spearman 相关性分析结果显示，Cys C、NGAL与糖尿病肾病分期均呈正相关，Angptl4与糖尿病肾病分期呈负相关（P<0.05）。结论：Cys C、NGAL、Angptl4水平与糖尿病肾病的发生、进展密切相关，联合检测可以为疾病的早期诊断提供实验室依据。

【关键词】 糖尿病肾病 胱抑素C 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 血管生成素样蛋白4

Study on the Value of Cys C， NGAL Combined with Angptl4 in the Diagnosis of Early Diabetic Nephropathy/GENG Hui， WEI Yanhong， YANG Guangmin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（06）： 0-015

[Abstract] Objective： To investigate the clinical application value of cystatin C （Cys C）， neutrophil gelatinase-associated lipid carrier protein （NGAL） and angiogeninin like protein 4 （Angptl4） in early diabetic nephropathy. Method： The clinical data of 168 patients with type 2 diabetes admitted to Jilin Provincial People’s Hospital from March 2019 to March 2021 were retrospectively analyzed， according to the diagnostic criteria and urinary protein excretion rate （UAER） of Chinese Guidelines for the Clinical Diagnosis and Treatment of Diabetic Kidney Disease， they were divided into simple diabetes group （n=100） and diabetic nephropathy group （n=68）， during the same period， 100 healthy subjects in the physical examination center were collected as the control group. The levels of Cys C， NGAL and Angptl4 in the three groups were detected， the diagnostic value of the three tests alone and combined was compared， and the correlation between the three tests and the stage of diabetic nephropathy was analyzed. Result： Comparison of diabetes course， history of hypertension and hyperlipidemia between simple diabetes group and diabetic nephropathy group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of Cys C and NGAL in diabetic nephropathy group were significantly higher than those in simple diabetes group and control group， the level of Angptl4 was significantly lower than that in simple diabetes group and control group （P<0.05）; the levels of Cys C and NGAL in simple diabetes group were significantly higher than those in the control group， the level of Angptl4 was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. The results of ROC curve showed that the area under the curve （AUC） of the three combined detection was 0.903， and the sensitivity and specificity could reach 90.1% and 86.8%， which was better than the diagnostic efficiency of any single detection. Comparison of levels of Cys C， NGAL and Angptl4 in patients with diabetic nephropathy at different stages， the differences were statistically significant （P<0.05）. Spearman correlation analysis showed that Cys C and NGAL were positively correlated with the stage of diabetic nephropathy， while Angptl4 was negatively correlated with the stage of diabetic nephropathy （P<0.05）. Conclusion： The level of Cys C， NGAL and Angptl4 is closely related to the occurrence and progress of diabetic nephropathy， combined detection can provide laboratory evidence for early diagnosis of diseases.

[Key words] Diabetic nephropathy cystatin C Neutrophil gelatase-associated lipid carrier proteins Angiopoietin like protein 4

First-author’s address： Jilin Provincial People’s Hospital， Changchun 130021， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.06.003

随着社会经济的发展，人口老龄化的加剧，糖尿病的患病率逐年增加。据调查报告显示，2017年全世界约有4.25亿糖尿病患者，而到2045年预计将增加至6.29亿[1]。糖尿病病情不可逆转，持续性的高血糖状态可引发多种并发症。糖尿病肾病是最常见的微血管并发症之一，已经发展成为慢性肾脏疾病的首位病因[2]。糖尿病肾病早期症状不明显，进展也比较缓慢，一旦进入中晚期，后果严重。因此，早发现、早干预对改善糖尿病肾病患者的预后尤为重要。Cys C是一种反映肾小球滤过率的理想指标，能反映病情严重程度[3];Lp-PLA2与脂代谢异常、炎症反应等密切相关，是预测糖尿病及其并发症的独立危险因素[4];NGAL是一种新的急性时相反应蛋白，参与糖尿病肾病发生发展[5]。本研究主要探讨血清Cys C、NGAL、Angptl4在早期糖尿病肾病中的临床应用，旨在为疾病的早期诊断以及防治提供实验室依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年3月-2021年3月吉林省人民医院收治的168例2型糖尿病患者的临床资料，其中男90例，女78例;年龄30～70岁。纳入标准：（1）符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》的诊断标准[6];（2）无泌尿系统疾病或感染性疾病;（3）临床资料完整且患者依从性高。排除标准：（1）其他肾脏系统疾病;（2）心脑血管疾病;（3）内分泌系统疾病或免疫系统疾病;（4）合并恶性肿瘤;（5）妊娠期或哺乳期妇女。依据《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》的诊断标准以及尿蛋白排泄率（UAER）分为单纯糖尿病组100例（UAER<20 μg/min）和糖尿病肾病组68例（UAER≥20 μg/min）[7]。同期收集体检中心健康体检者100例作为对照组。所有研究对象知情且同意，医院伦理委员会通过了本研究。

1.2 方法 所有研究对象均在就诊第二日早晨8点左右空腹抽取静脉血，检测仪器为日立7600全自动生化分析仪。主要检测肾功能以及Cys C、NGAL、Angptl4水平。Cys C检测采用免疫透射比浊法;NGAL检测采用透射比浊法;Angptl4检测采用酶联免疫法进行，酶标仪为瑞士Hamilton公司多功能全自动酶标仪。所有检测项目均由同一主管技师在同一台仪器完成，室内质控、阴阳对照均在控。

1.3 观察指标 统计所有研究对象的性别、年龄、身高、体重、腰围、体质量指数（BMI）、病史、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、尿蛋白排泄率（UAER）、Cys C、NGAL、Angptl4。68例糖尿病肾病患者根据Mogensen分期法分为5期，其中Ⅰ期14例，Ⅱ期15例，Ⅲ期15例，Ⅳ期12例，Ⅴ期12例。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比較采用t检验，多组间比较采用F检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。应用受试者工作曲线（ROC曲线）分析诊断效能，利用Spearman相关性分析Cys C、NGAL、Angptl4与糖尿病肾病分期的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 三组研究对象的BMI、腰围比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;单纯糖尿病组和糖尿病肾病组的糖尿病病程、高血压史、高血脂比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;三组研究对象的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 三组研究对象的Cys C、NGAL、Angptl4水平比较 糖尿病肾病组患者的Cys C、NGAL水平均明显高于单纯糖尿病组、对照组，Angptl4水平明显低于单纯糖尿病组、对照组（P<0.05）;单纯糖尿病组患者Cys C、NGAL水平均明显高于对照组，Angptl4水平明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 Cys C、NGAL、Angptl4及联合检测在糖尿病肾病患者中的诊断价值分析 ROC曲线结果显示，联合检测的曲线下面积（AUC）为0.903，灵敏度和特异度可达到90.1%、86.8%，优于任意一项单独检测的诊断效能。见表3、图1。

2.4 不同分期糖尿病肾病患者Cys C、NGAL、Angptl4水平比较 不同分期糖尿病肾病患者Cys C、NGAL、Angptl4水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.5 Cys C、NGAL、Angptl4与糖尿病肾病分期的相关性分析 Spearman相关性分析结果显示，Cys C、NGAL与糖尿病肾病分期均呈正相关，Angptl4与糖尿病肾病分期呈负相关（P<0.05），见表5。

3 讨论

糖尿病肾病是临床上糖尿病患者最常见而且最严重的的并发症之一，属于肾小球和肾小管微血管病变，主要表现为持续性蛋白尿以及肾小球滤过率进行性下降[8]。糖尿病肾病的病因病机目前尚不明确，遗传因素、血流动力学效应、炎症反应、代谢紊乱、氧化应激等多种因素参与了其发生发展的过程[9]。糖尿病肾病的患者在早期没有进行治疗和干预，一旦进入中晚期，将引发肾功能衰竭，病情无法逆转[10]。因此早期诊断对糖尿病肾病患者十分重要。

以往临床上多采用肌酐、尿微量白蛋白等来作为判断肾损伤的实验室指标，但容易受到性别、年龄、饮食、药物等因素干扰，使用受限制[11-12]。Cys C是由122个氨基酸组成的内源性胱氨酸蛋白酶抑制剂，在人体内含量稳定，不受肾小管分泌功能的影响。它能自由通过肾小球，在近曲小管降解，主要在肾脏清除，一旦肾功能受损，其水平将升高，是监测肾小球滤过功能的理想指标[13-14]。NGAL主要存在于中性粒细胞中，是一种小分子分泌性脂蛋白。正常人体内含量极少，糖尿病肾病患者血NGAL和尿NGAL均发生改变，而且早于尿微量白蛋白的变化，因此在糖尿病肾病患者早期诊断中具有潜在价值[15-16]。Angptl4主要在脂肪组织中表达，也被称为脂肪因子。它是血管生成素样蛋白家族的成员，参与足细胞病变和氧化应激反应，与微血管病变及炎症反应密切相关，参与糖尿病肾病的发展[17-18]。本研究显示，糖尿病肾病患者血清Cys C、NGAL水平均显著升高，而Angptl4水平显著降低，表明这些标志物均与糖尿病肾病的进展密切相关。文献[19-20]中也有体现。本研究还首次将这三者联合起来，应用ROC曲线比较其诊断效能，结果显示，联合检测的特异度和灵敏度可达到90.1%、86.8%，可以为糖尿病肾病的早期诊断提供有利依据。Cys C、NGAL、Angptl4随着糖尿病肾病的分期呈现渐进性变化，说明这些指标与糖尿病肾病肾损伤的进展相关。利用Spearman相关性分析显示，Cys C、NGAL与糖尿病肾病分期均呈正相关，Angptl4与糖尿病肾病分期呈负相关。因此，Cys C、NGAL、Angptl4可作为糖尿病肾病早期诊断以及判断肾损伤程度的有效指标。

综上所述，Cys C、NGAL、Angptl4水平与糖尿病肾病的发生、进展密切相关，联合检测可以为疾病的早期诊断提供实验室依据。但本次研究属于回顾性研究，且样本量较小，有待日后进行前瞻性设计进行大样本量、多中心研究来验证结论的正确性。

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（收稿日期：2021-07-30） （本文编辑：姬思雨）