水飞蓟素在2 型糖尿病患者中抗氧化应激抗炎水平研究

2022-04-01蔡立婧胡瑞钺罗丽芳李青

药品评价 2022年24期

蔡立婧，胡瑞钺，罗丽芳，李青

江西省人民医院，南昌医学院第一附属医院，江西南昌 330006

近年来，2 型糖尿病患病率逐年增加。根据国际糖尿病联合会预测数据，2045 年全球2 型糖尿病发病人数将达到7 亿以上［1］。糖尿病并发症的发生发展是一个全球性的负担。水飞蓟素作为一种低毒的中药，以在肝病中的突出贡献被人们熟知［2］，其对2型糖尿病的潜在治疗作用近年来日益受到关注。有证据［3-5］表明，水飞蓟素在动物模型中和少量人体试验中可降低血糖水平并促进胰岛素分泌。近年来在糖尿病动物模型中的试验表明水飞蓟素有很好的抗氧化，抗炎及保护β 细胞等作用［6］。本研究观察水飞蓟素是否在2 型糖尿病患者中具有抗氧化应激抗炎的作用，为其在2 型糖尿病患者中的应用提供有利的支撑。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020 年1 月至2021 年1 月在江西省人民医院住院或定期门诊随访的2 型糖尿病患者18 例作为研究对象。年龄范围40～60 岁，体质量指数（BMI）范围19～25 kg/m2。本研究经江西省人民医院伦理委员会审查通过，所有患者签署知情同意书。

1.2 纳排标准

纳入标准：根据《中国2 型糖尿病防治指南》2017 年版［7］，已经诊断为2 型糖尿病的病人，有稳定的饮食习惯，正在服用降糖药物，且在过去三个月糖化血红蛋白（HbA1c）＜8.5%。排除标准：难以控制的糖尿病者，HbA1c＞8.5%；难以控制的高血压患者，收缩压＞160 mm Hg，或舒张压＞100 mm Hg；妊娠、哺乳、吸烟及嗜酒者；使用其他抗氧化药物者，如维生素C、维生素E；存在严重心脑血管疾病或其他严重疾病者；正在服用中药方剂或中成药者。

1.3 试验方法与ADR 监测

18 名入组2 型糖尿病患者（男、女各9 名），按顺序号随机分组，共分两组，试验组和安慰剂组，试验组5 名男性，4 名女性；安慰剂组4 名男性，5名女性。试验采用随机双盲安慰剂对照的研究方法。试验组给予水飞蓟素胶囊（MEDA PHARMA GMBH &CO.KG，国药准字 HJ20181067，规格：140 mg）1 粒/次，3 次/d，餐后服用；安慰剂组患者接受口服模拟胶囊（不含药物）治疗，服药时间周期为45 d。并于试验前后清晨空腹抽取患者静脉血，高速离心后取上清液存于-70 ℃冰箱保存待测定。分别检测患者超氧化物歧化酶（SOD）、总抗氧化能力（TAC）、丙二醛（MDA）和超敏C 反应蛋白（hs-CRP）及相关生化指标。并定期对患者进行电话及访谈的方式进行随访，及时处理和记录试验过程中发生的不良反应。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析，计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者试验前基本情况比较

所有参与者均完成实验，未发现明显的不良反应。试验前水飞蓟素组与安慰剂组年龄、体重、BMI、空腹血糖和HbA1c 均差异无统计学意义，详见表1。

表1 两组患者试验前基本情况比较（）

2.2 两组患者干预前后抗氧化抗炎水平变化比较

在试验开始前，SOD、TAC、MDA 和hs-CRP浓度两组之间差异无统计学意义（P＞0.05），干预45 d 后，与安慰剂组比较，试验组SOD 和TAC 的浓度显著增加（P＜0.05）；hs-CRP 水平和MDA 浓度显著减少（P＜0.05）。另外试验组治疗后和治疗前对比，SOD 和TAC 浓度均显著增加（P＜0.05），而hs-CRP水平和MDA 浓度显著减少（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者干预前后氧化应激及抗炎指标变化比较（）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

3 讨论

水飞蓟素在肝脏相关疾病方面的疗效确切，其改善肝脏功能主要是通过抗氧化、抗炎、免疫调节等多个层面发挥作用［8-10］。而研究显示2 型糖尿病的发生发展与氧化应激相关，血糖的波动与氧化应激抗炎也存在着密切的关系［11］。众所周知，胰岛β 细胞功能障碍是导致2 型糖尿病及其相关并发症的重要原因。胰岛β 细胞从代偿到失代偿的关键调控机制中包括代谢应激反应，如内质网应激、氧化应激和炎症等［9］。β 细胞钙通道的持续激活和高胰岛素刺激都与氧化应激水平有关［12］。目前，有文献显示水飞蓟素可通过抑制糖代谢相关的激酶活性来调节糖代谢，能通过抗氧化抗炎等方面保护胰岛β细胞，降低血糖［13］。但是相关研究较少，且大多停留在动物细胞层面，故需要更多的试验室数据支持。

在氧化应激方面，本试验结果显示水飞蓟素可以升高SOD 和TAC 的水平，降低MDA 的水平。SOD 和MDA 等作为反映机体氧化应激水平的指标已被公认，MDA 的水平常用来代表脂质过氧化的程度。SOD 可清除机体内多余的自由基，降低脂质过氧化物水平，从而起到抗氧化应激的作用。目前，水飞蓟素被认为是一种天然的抗氧剂，具有强大的自由基清除功能［14］，慢性高血糖导致活性氧（ROS）的产生和血管生成的损伤与线粒体ROS 的过度产生有关［15］。有研究表明，水飞蓟素治疗可对抗链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型多个器官产生氧化应激和炎症反应，且无明显毒性，水飞蓟素减轻了糖尿病导致的抗氧化能力的损害，恢复了抗氧化酶［16］。Soto 等［17］使用四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠中进行的试验显示水飞蓟素能增加SOD 的水平，保护了胰岛细胞免受四氧嘧啶的损伤。进一步的研究发现水飞蓟素增加了胰腺、肝脏和血液谷胱甘肽GSH 水平，阻止了四氧嘧啶引起的脂质过氧化和MDA 的产生。水飞蓟素对四氧嘧啶诱导的糖尿病肾病和肾组织损伤具有保护作用，这可能是由于基因表达和抗氧化酶水平的恢复增加［18］。万青松等［19］也发现水飞蓟素胶囊可显著降低早期糖尿病肾病患者氧化应激水平（血清MDA 较治疗前明显降低，血清 SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px 显著升高）。本研究结果与这些结果相似。故认为水飞蓟素可能对2 型糖尿病患者引起的氧化应激有很好的对抗作用。

同时，在抗炎方面，与氧化应激一样，炎症细胞因子在调节血糖稳态和胰岛素抵抗中起决定性作用。促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6 和细胞间黏附分子-1 也参与了这种损伤［11］，有研究已经观察到水飞蓟素可以抑制干扰素-γ（IFN-γ）和TNF-α 诱导的一氧化氮（NO）生成，从而阻止胰腺β 细胞降解［20］。链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型中，水飞蓟素减少了胰腺TNF-α 和炎症浸润［17］。也有研究表明水飞蓟素纳米脂质体能显著抑制炎症相关蛋白、IL-6 和ICAM-1的表达，调节JAK2/STAT3/SOCS1 和TGF-β/Smad信号通路［21］。本研究只对2 型糖尿病hs-CRP 进行了测定，结果显示，水飞蓟素能使hs-CRP 显著降低，具有抗炎作用，但本试验未进行炎症因子的测定，同时样本量相对较小，这也是本研究的局限性。