基于数据挖掘中药专利复方治疗头痛病的用药规律分析

2022-04-01杨拓荒蒋伶俐薛宏兴龙华君

亚太传统医药 2022年3期

杨拓荒，蒋伶俐，薛宏兴，龙华君

(1.湖南中医药大学，湖南长沙 410208；2.湖南省中医药研究院附属医院，湖南长沙 410006)

头痛一般是指头颅上半部(眉弓、耳廓上部、枕外隆突连线以上)的疼痛。头痛是常见的临床症状，一生中从未有过头痛的人不超过总人口的2%，2007年资料显示，头痛的全球患病率是47%，人群终身患病率是66%，可见其疾病发病的严重程度[1]。随着生活节奏的加快，工作压力越来越大，人们易产生焦虑、抑郁、失眠等症状，亦使头痛病发生率愈来愈高，日久可发展为慢性头痛，给日常生活带来较大困扰。目前头痛的西医临床分型主要为原发性头痛和继发性头痛。西医治疗以原发病治疗及止痛等对症治疗为主，疗效欠佳，症状易反复，且止痛药有一定的不良反应及副作用，许多患者对使用止痛药等西药有一定的抗拒心理。中医学认为头痛病病因病机复杂，大体分为外感头痛和内伤头痛，有风、湿、痰、瘀、虚等多种病理因素。本研究通过对国家专利数据库中公布的近10年治疗头痛病的中药专利复方进行数据挖掘，分析其用药及配伍规律，为临床用药及中成药新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

进入国家知识产权局专利公布公告(http：//epub.sipo.gov.cn)网站“高级检索”页面，时间设定为2011年1月-2021年5月，于“名称”项目栏输入检索词“头痛 AND 中药”并进行检索。共检索出处方765首，按纳入排除标准筛选出处方525首。

1.2 纳入标准

①国家专利数据库中已公布的治疗头痛病的中药专利复方；②处方药物完整详实。

1.3 排除标准

①单味药处方；②中西药物混用处方；③保健品类、食品类、酒类等处方；④外用中药处方；⑤重复公布或组成重复的处方。

1.4 统计学方法

将筛选出的525首处方依次手工录入Microsoft office Excel中，建立数据库，并进行二次校对。参考第10版“十三五”规划中药学教材和《中华人民共和国药典》(2015版)，手动规范数据库中药名称，如“川穹”规范为“川芎”，“麻芋子”规范为“半夏”，“蝉衣”规范为“蝉蜕”等，再将其导入中国中医科学院研制的“古今医案云平台(V2.1) ”软件，再次进行中药规范化处理，然后加入分析池进行药物四气五味归经及功效分析。使用SPSS Modeler 18.0软件的Apriori算法进行关联规则分析、SPSS Statistics 26.0软件进行聚类分析。

2 结果

2.1 药物频次及高频中药功效统计

对525首中药专利复方进行频次统计，具体数据见表1。可见使用频次最高的药物为川芎，高达341次，频次≥50的药物有30味，其中使用频率>25%的药物有川芎、白芷、甘草、天麻、当归、白芍、细辛、防风、菊花。高频药物功效主要为祛风散寒、平肝熄风、活血化瘀。见表2。

表1 药物频次统计

表2 高频药物功效统计

2.2 药物四气五味归经统计

对525首处方进行四气五味及归经统计，结果显示治疗头痛病中药专利复方药物四气主要以温、平性药物为主，见图1；五味则以辛味最多，甘、苦、咸次之，见图2；归经以肝经频次最高，其次为肺经、脾经，见图3。

图1 药物四气分布

图2 药物五味分布

图3 药物归经分布

2.3 关联规则分析

使用SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法对525首中药专利复方药物进行关联规则分析，依据所挖掘数据库内容及专业知识，设置最小支持度为0.15，最小置信度为0.85，最大前项数为1，得出16组药对，结果见表3。其提升度均大于1，提示皆为有效关联规则。按照支持度由高至低排序，排名前三的药对为：川芎-白芷、川芎-天麻、川芎-当归。置信度排列由高到低，位于前三的药对为：川芎-细辛、川芎-白芷、川芎-羌活。

表3 药对关联规则分析(置信度≥0.85，支持度≥0.15)

2.4 聚类配伍分析

使用SPSS Statistics 26.0软件对使用频次前30的药物进行聚类分析，聚类方法选用组间连接法，距离类型为欧氏平方距离，结果见图4。聚类分组选择群集数为5，距离值为20。可将药物分聚为六类：第一类：红花、桃仁、当归、白芍、丹参；第二类：柴胡、香附、甘草；第三类：菊花、薄荷、葛根、黄芩；第四类：川芎、白芷、细辛、羌活、防风、荆芥、蔓荆子、藁本；第五类：全蝎、蜈蚣、僵蚕、地龙、天麻、钩藤；第六类：茯苓、白术、半夏。分类结果见表4。

图4 药物聚类分析树状图

表4 聚类分析中药组合

3 讨论

头面部居人体最高之阳位，而风为阳邪，易袭阳位，风邪致病首犯头面部，秦景明《症因脉治》言：“伤风头痛或半边偏痛，皆因风冷所吹，遇风冷则发。贼风外袭，上犯巅顶，邪气稽留，风邪入脑，清阳被扰，气血不畅，阻遏络道。”故头痛之中医学名又有“头风”“脑风”“首风”“雷头风”等。风邪乃六淫之首、百病之长，最易与寒邪相合而袭，寒性收引凝滞，致脑络不通，不通则痛。故见其用药四气主要为温性，五味则以辛味最多，辛以行气祛风，温以散寒。频次>50的药物有30味，其中又以祛风散寒药使用频次最高，如白芷、细辛、防风、羌活、藁本、荆芥。525首中药专利复方中以入肝经药物为主。《灵枢·经脉》云：“肝足厥阴之脉，起于大指丛毛之际……抵小腹，夹胃……布胁肋……上出额，与督脉会于巅。其支者，复从肝……上注肺。”头部为肝经循行之处，肝主疏泄，可调畅全身气机，若情志不畅或抑郁，郁久致肝阳旺盛，气机郁遏，肝脏疏泄不及，气郁血阻，肝阳化风上扰清窍，则发为头痛。抑或肝脏阴血、肾脏阴精不足，制约肝阳不能，肝阳上亢而致头目疼痛。故平肝熄风药亦为治头痛之高频药物，常用天麻、钩藤、全蝎、僵蚕、地龙、蜈蚣之类。祛外风、熄内风可谓头痛病首要治则。

使用频率>25%的药物有川芎、白芷、甘草、天麻、当归、白芍、细辛、防风、菊花。使用频次最高的药物为川芎，高达341次。川芎，能行气开郁，活血止痛，祛风除湿。自古以来医家皆认为“头痛不离川芎”。《医学衷中参西录》有言：“其特长在能引人身清轻之气上至于脑，治脑为风袭头疼、脑为浮热上冲头疼、脑部充血头疼。”川芎为君药，性味辛温，香窜力强：上可至巅顶，下能达涌泉，外可御皮毛，旁温达四肢；兼具祛风行气、活血止痛之功效，所以适用于外邪痹阻脉络引起的头痛、全身酸痛[2]。亦有现代药理学研究表明，清眩降压汤能够有效治疗原发性高血压患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，可有效降低患者血压，其主要成分为川芎，从而治疗高血压性头痛眩晕[3]。川芎的药效成分主要为川芎嗪、阿魏酸、洋川芎内酯I等。研究表明，川芎嗪可以减轻偏头痛大鼠频繁爬笼、挠头等行为学症状，降低瞬时受体电位香草酸亚型1蛋白及m RNA相对表达量[4]；阿魏酸可通过提高海马、额叶皮层及杏仁核中5-HT和去甲肾上腺素的水平而起到镇痛作用[5]。白芷可祛风除湿、活血止痛。KYUNGJIN等[6]发现白芷醇提取物具有舒张血管作用，其舒张活性通过内皮依赖性途径介导，包括通过受体介导的Ca2+通道和电压依赖性钙通道阻断细胞外钙内流。天麻有平肝熄风、通络止痉之功用，为头痛、眩晕等多种脑系疾病的治疗要药，现已有许多天麻提取物制剂广泛应用于临床，如天麻素注射液等，疗效明确。现代药理学研究表明天麻素可以增加中央及外周动脉血管顺应性，降低外周血管阻力，增加脑血管血流量，产生温和降压作用，且对脑组织有保护作用[7]。在其治疗偏头痛的研究中发现，天麻素可能通过抑制突触前中枢投射的CGRP释放或抑制ERK1/2下游信号通路的突触后效应来抑制二级三叉神经伤害性神经元的放电[8]。当归、白芍皆为补血之要药，当归补血活血止痛，白芍养血柔肝止痛，二者常合用治疗血虚头痛。细辛，可祛风散寒，行水开窍，擅治少阴头痛。防风、菊花，皆为祛风解表常用药。防风亦可祛湿、止痛止痉，多用于外感风寒、风湿头痛。菊花则为发散风热之药，兼有平抑肝阳之功，多用于外感风热、肝阳上亢所致头痛。

关联规则分析所得常用药对皆以川芎为基础配伍，支持度最高的三个药对为：川芎-白芷、川芎-天麻、川芎-当归。川芎-白芷为高频使用药对，活血行气合祛风散寒并增强止痛功用，标本同治。现代药理学研究表明，白芷有效成分香豆素类化合物具有解热镇痛抗炎、抗高血压、抗凝血、抗癌、抗病毒、抗微生物、抗氧化等多种药理活性[9]。刘力榕等[10]研究发现，川芎能不同程度增加白芷中4种香豆素类化合物的血药浓度和Cmax，促进有效成分在体内的吸收，同时减缓其在体内的清除速率，该研究为白芷和川芎药对联合使用的科学性提供了数据支撑。川芎-天麻为自古以来治疗头痛病的常用药对，有许多仅以川芎、天麻二味药构成的组方及中成药应用颇为广泛，如大芎丸、芎麻汤等。米雅慧等[11]研究发现，天麻可加快川芎效应成分川芎嗪、阿魏酸透过血脑屏障的速度，增加脑组织中两者的蓄积量。川芎中阿魏酸、洋川芎内酯I等亦可增加天麻的入脑量，减缓天麻有效成分在血、脑中的清除速率，延长半衰期，提高生物利用度[12-13]。川芎、天麻两者有效成分具有相互协同促进作用。川芎擅行血散血，当归可养血活血，川芎、当归合用可增强活血化瘀之功效。当归为润药，而川芎偏辛燥，润燥相抵，使祛瘀而不伤正，养血不致过生滋腻，常用于气滞血瘀型头痛。

药物聚类分析可得出6个常用配伍组方：C1红花、桃仁、当归、白芍、丹参配伍，桃仁、红花、丹参活血化瘀，当归、白芍活血养血，为桃红四物汤药物组成部分，可治疗血虚血瘀型头痛；C2中柴胡、香附合用增强疏肝理气止痛之功，可用于肝郁气滞所致头痛；C3配伍疏风清热止痛，可治风热外感头痛；C4为治头痛经典方川芎茶调散组成部分，可祛风散寒止痛；C5配伍以平肝潜阳，熄风通络止痛；C6中茯苓利水渗湿，白术健脾益气燥湿，半夏燥湿化痰，三药配伍用于痰浊头痛。