柴胡引经作用现代研究进展

赵圣轩，夏庆梅

(天津中医药大学，天津 301617)

引经药是以中药的归经理论为基础，在历代医家临床实践的基础上积累而成，中医理论认为引经药可起到引药上行、引药下行、引药直达病所、引火归元、引阳药入阴分的作用[1]。引经药这一概念最早萌芽于《神农本草经》，金元时期的张元素临床用药时格外注意引经药的使用，首先提出引经药概念，将其发扬光大，张元素“引经报使”的理论奠定了引经药理论基础，张元素将引经药分为单用、联用、制用三种类型，有利于药物引经理论的阐释与临床应用的准确性[2]。

后世医家如李杲、王好古、朱丹溪、尤在泾、汪昂等进一步丰富发展了这一理论。在临床实践中，引经药在方剂中常为使药，但有时方剂中的君药、臣药、佐药也可起到引经作用[3]。

中医临床中应用的引经药种类繁多，正如张元素在《医学启源·各经引用》[4]中道：“太阳经，羌活；在下者黄柏，小肠、膀胱也。少阳经，柴胡；在下者青皮，胆、三焦也。阳明经，升麻、白芷；在下者，石膏，胃、大肠也。太阴经，白芍药，脾、肺也。少阴经，知母，心、肾也。厥阴经，青皮；在下者，柴胡，肝、包络也。”

近年来，研究人员发现一些前人未曾注重的引经药，或一些新的引经作用，如冰片此前多作为心经的引经药，如《本草纲目》记载其可“引猪血直入心经”，但研究发现，冰片可以提高血脑屏障的通透性来促进药物在脑中运输，增加药物在脑中的蓄积量，因此可作为脑部引经药[5-7]。磁石可作为内引经药引药入心经、肾经，且由于磁石拥有可以隔物吸引金属矿物的能力，与骨有亲附作用，研究表明磁场可促进成骨细胞增殖，近年来，临床也将其作为外引经药用于磁疗、骨伤科治疗[8-10]。麝香可以增加局部相关因子表达促进BMSCs迁移，促进骨髓间充质干细胞迁移至骨髓缺损处，加速骨折愈合，因此可以在骨伤科中作为引经药使用[11-12]。

1 柴胡引经文献研究

柴胡为伞形科植物柴胡(BupleurumchinenseDC.)或狭叶柴胡(BupleurumscorzonerifoliumWind.)的干燥根，性味苦、微寒，归肝胆经，具有解表退热、疏肝解郁、升举阳气的功效[13]。当柴胡作为引经药时，其主要作用为引药入肝胆经与引药上行。

1.1 柴胡引药入肝的文献研究

古代医家对于柴胡引经作用的临床运用及理论探讨非常广泛，如张元素在《医学启源·各经引用》中谈到：“厥阴经，青皮；在下者，柴胡，肝、包络也。” 王好古在治疗头痛时也运用了柴胡的引经作用，其在《汤液本草》中论述头痛引经药：“如头痛，须用川芎。如不愈，加引经药；太阳，川芎；阳明，白芷；少阳，柴胡；太阴，苍术；少阴，细辛；厥阴，吴茱萸。如顶巅痛，须用藁本。”李时珍在《本草纲目·序例》中提出：“升麻引阳明清气上行，柴胡引少阳清气上行。”当代《中医大辞典》载：“少阳经病，用柴胡为引。”在名方小柴胡汤、逍遥散、龙胆泻肝汤、复元活血汤等方剂中均利用柴胡引药于肝胆之经。但需要注意的是，柴胡在上述方剂中除具有引药入肝的作用外，还可透泄少阳之邪，疏肝解郁。柴胡的多重作用在血府逐瘀汤中更是体现的淋漓尽致，在该方中，桔梗载药上行入胸中，配伍柴胡引药入两胁中，胸之两胁即为王清任所指的血府。再者，胸胁为肝经循行之处，瘀血内阻胸中，气机郁滞，故胸胁刺痛；郁滞日久，肝失条达之性，故急躁易怒、瘀血内生。该方中运用柴胡疏畅少阳经气并引桃仁、红花、牛膝入少阳经化瘀而行气，使少阳经和脏腑的瘀血可化，气机得通[14]。

1.2 柴胡引药上行的文献研究

除具有引药入肝的作用外，在普济消毒饮、补中益气汤中，柴胡又起到了引药上行的作用，正如李东垣在补中益气汤的方义分析中所说：“胃中清气在下，必加升麻、柴胡以引之，引黄芪、人参、甘草甘温之气上升。”[15]升麻、柴胡，既可起到升举阳气的作用，又可载药上行，使全方补其中阳而升其清阳；中焦脾胃之气得补，下陷的气机得到升提，因而虚热得除，气机得升。

由此可见，柴胡的引药入肝胆经与引药上行作用得到了历代医家广泛临床验证。

2 柴胡引药入肝的实验研究

关于柴胡引药入肝作用的研究主要集中在两方面，一方面是利用药效学和中药动力学方法进行验证，多侧重于各种药物的化学成分在体内的分布与代谢规律研究，以证实柴胡的引经作用；另一方面是利用分子生物学方法进行作用机理探讨，还衍生出受体学说、微量元素、同位素示踪、引经成分、不同药用部位作用差异等方面研究，揭示柴胡引经作用的机理[16]。

2.1 柴胡增加药物在肝脏组织的浓度

实验发现，在与柴胡同时应用后药物在肝脏组织中的达峰时间提前且峰值提高，使药物疗效显著提升，以达到引药入肝经的作用。杨书兰[17]利用先天感染华南鸭乙肝模型证实柴胡与西药拉米夫定合用后可以使肝组织病理改变明显好转，增加拉米夫定在肝细胞中的含量，并使抗病毒、护肝的作用更加显著。王嘉琛[18]通过HPLC-UV法测定柴胡与大黄同用可显著增加大黄中大黄酸和芦荟大黄素在肝脏中的分布，袁东[19]也证实醋炙柴胡与大黄酸合用后可使大黄酸在肝脏的达峰时间提前，增加对肝细胞的靶向作用，并可使峰值改变。李娇等[20]通过分析SD大鼠单用姜黄素及姜黄素联合柴胡给药后体内各组织中的姜黄素质量分数发现，与单用姜黄素组相比，低、中剂量柴胡与姜黄素同用后可使姜黄素在肝脏中分布量增加，证实柴胡具有引药入肝的作用。何春晓等[21]用醋柴胡给小鼠灌胃后发现醋柴胡可增加索拉非尼在小鼠肝脏中的分布含量。胡升芳等[22]证实柴胡可增加解毒化浊药在肝脾中的含量，使接种人乳腺癌MDAMB-435细胞的裸小鼠肝脾病变的用药治疗起到引药入经、增加疗效的作用。历代医家应用柴胡作为肝经的引经药得到了现代药理学证实，但关于其引药入肝经的机理目前学界说法不一，主要有以下几种观点。

2.1.1 柴胡影响药物在其他组织的分布 在学者们的实验中，柴胡尤其是醋柴胡可显著降低药物在其他组织中的分布，增加药物在肝脏中的分布，从而提高肝脏的相对综合靶向效率。如赵莹等[23]以龙胆苦苷为研究对象，证实醋柴胡可通过降低龙胆苦苷在其他组织中的含量来增加肝脏中的龙胆苦苷含量以起到引经作用。与之类似，陈有军[24]亦证实醋柴胡可使血浆、心、脾、肺、肾等组织的氧化苦参碱含量降低而使肝脏中的氧化苦参碱含量增高。Zhao等[25]以白藜芦醇为研究对象发现，柴胡可使其在其他脏腑中的吸收率降低以起到引药入肝的作用。

2.1.2 柴胡影响细胞膜的转运功能 柴胡的有效成分对细胞膜功能的改变尤其是转运蛋白的底物摄取活性、蛋白表达以及mRNA表达的改变是目前柴胡引经机理的研究热点。冯丽敏等[26]的实验显示，醋柴胡可降低细胞MRP1蛋白的表达，而MRP1是介导药物外排的重要转运蛋白，且该蛋白在肝脏中的表达较少，在睾丸、肺、肾脏等器官中分布较多[27]，因此柴胡可减少其他细胞对秋水仙碱的摄取，增加肝脏对药物的吸收量，从而起到引药入肝作用。冯丽敏等[28]在以HEK293-Pgp 细胞为研究对象时发现，醋柴胡可抑制P糖蛋白的外排功能，增加药物在肝脏中的分布以起到引药入肝的作用。陈振兴等[29]通过实验证实，醋柴胡可提高肝细胞Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活力，这两者均为细胞膜上重要的转运蛋白参与物质的逆浓度梯度的跨膜运输，并可维持膜内外电位平衡，渗透压平衡，如果 Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的正常生理功能下降，可导致细胞内Na2+和Ca2+外排减少，造成Na2+和Ca2+在细胞质大量累积，影响细胞膜上的跨膜转运正常进行，造成肝细胞的转运功能下降，影响物质交换和毒素外排，从而损害肝细胞[30]。柴胡通过提高细胞膜上两类离子泵的活性可以促进肝脏对药物的吸收，增加药物在肝脏内的含量。冯丽敏等[31]以顺铂为研究对象，通过实验证实醋柴胡水提取液可显著上调有机阳离子转运蛋白2( Oct2)的基因表达。Oct2为阳离子转运蛋白，主要转运阳离子类化合物，在肝脏中的作用为摄取血液中的药物，在肝细胞中进行生物转化，达到减毒的效果。Oct2的数目增多可能为醋柴胡的肝靶向增强作用的机制之一[32]。许严伟等[33]证实柴胡皂苷D可显著增加H22细胞Oatp1b1的表达，Oatp1b1是肝脏3种OATPs之一，其介导多种内外源性物质从血液转运进入肝细胞，在肝脏物质转运的过程中起重要作用[34]，柴胡中的重要组成部分柴胡皂苷D可通过增加其表达数目，使药物的肝靶向性提高。王锦秋[35]以急性肝炎小鼠为模型，发现醋柴胡可以抑制Pgp、Mrp2蛋白表达，促进OATP2和OAT2蛋白表达，前二者均为外排型蛋白，可减少肝脏中药物分布；后二者均为摄取型蛋白，可增加肝脏内药物分布。因此通过抑制外排型蛋白表达、增加摄取型蛋白表达，可以增强大黄酸的肝靶向作用，起到引药入肝的作用。可见，柴胡对于细胞膜的转运功能有着多方面调节作用，由此起到引经作用。

2.1.3 降低肝脏代谢酶活性 肝脏中的代谢酶可使进入肝脏中的药物有效成分分解，因此推测柴胡的有效成分可降低肝脏中的代谢酶活性，以达到肝脏中药物含量增加的效果，从而起到“引药入肝”的作用。如Zhao等[25]证实醋柴胡增加肝脏内白藜芦醇含量的机理为抑制肝药酶细胞色素 (CYP) 的活性，减少药物的分解量，增加药物在肝脏中的含量，延长药物在肝脏的时间，起到引经的作用。Yu等[36]通过实验发现醋炙柴胡提取液可抑制CYP2C9，基于此，醋柴胡与CYP2C9底物在同时应用时可发生药物的相互作用，从而增加药物在肝脏的含量。此外，Chen等[37]发现醋炙柴胡提取物可抑制β-葡萄糖醛酸酶活性，而β-葡萄糖醛酸酶是广泛分布于肝脏中的一类水解酶，因此柴胡可增加药物在肝脏中的含量。

2.1.4 其他效应 除对细胞膜的效应、降低肝脏代谢酶活性外，学者们发现柴胡还可以通过改变细胞内生化环境、生物化学物质以达到引药入经的作用。如刘丽娟等[38]利用BCECF/AM和FITC-Dextran两种荧光探针证实醋柴胡可能通过改变大鼠肝细胞内效应pH值来影响药物体内分布。葛文静等[39]、宋献美等[40]发现柴胡可下调TGF-β1蛋白的表达从而增强大黄-丹参药对SD大鼠肝纤维化的改善作用。孙逊等[41]证实柴胡可通过抑制金属蛋白酶原组织抑制剂分泌，促进细胞外基质的降解从而促进大黄丹参的抗胰腺纤维化作用。许严伟等[33]证实柴胡皂苷D可改善瘤组织细胞外基质沉积，降低TGF-β1水平和血管通透性，来达到抗肿瘤的作用。

3 总结与展望

在中医临床实践中，脏腑辨证与经络辨证是两大主要辨证诊治方法，根据辨证结果选取相应具有引药入经、引药入脏腑的引经药在临床中可显著提高疗效。药物的靶向作用亦是目前的研究热点，譬如在肝癌治疗中，由于肿瘤组织对药物敏感性的差异较大，治疗效果往往不理想，因此通过利用肿瘤细胞的特异性，对肿瘤细胞进行特异性杀伤是肝癌治疗的一个新思路[42]。但由于癌症驱动基因的多样性、复杂性以及基因的快速突变，常会限制靶向给药的有效性，因此目前临床仍以化疗作为癌症治疗的主要方式[43-44]。中医学的引经理论源远流长，可为药物靶向作用研究提供较好的研究对象和研究思路。柴胡作为临床使用较为广泛的一味引经药，无论是古代医家还是现代临床均经过大量实践证明其确实行之有效，现代药理学研究证实其可通过降低药物在其他器官中的分布、降低肝药酶活性、影响细胞膜转移功能等作用起到增加靶组织药物浓度的作用，因此探究柴胡等引经药的作用机理对于临床使用意义重大。但现阶段关于柴胡的引经实验仍有不足，例如在传统中医理论中，柴胡是引药入肝经且引药上行而并非单单引药入肝脏，但目前的实验设计主要集中在肝细胞内药物含量变化，忽视了柴胡引药入肝经及引药上行的作用研究，今后的实验设计可就此方面加以改进。