无创DNA检查低风险的超声软指标异常胎儿染色体异常检出情况分析

李扬，文晓燕，孙美云，焦红燕，封露露，崔照领

1 石家庄市妇幼保健院产前诊断科，石家庄050000；2 石家庄市妇幼保健院超声科；3 石家庄市妇幼保健院优生遗传科；4 石家庄市妇幼保健院妇产科

目前超声检查广泛应用于产前检查，超声可检出胎儿身体及微小结构的异常，此类微小结构指标通常被称作为超声软指标［1］。胎儿超声软指标异常包括心室强光斑、三尖瓣少量反流、脉络丛囊肿、单脐动脉、肠管回声增强、胎儿颈项后透明层（NT）增厚、颈部皮肤褶皱（NF）增厚、脑室扩张等。部分胎儿超声软指标异常是染色体异常造成［2］，为非特异性，应加强胎儿染色体异常产前诊断。染色体作为细胞核的基本物质，含有遗传信息，染色体异常表现为染色体的结构和数量发生变化。胎儿染色体异常会影响胎儿正常生长和发育，也是近年来我国新生儿疾病预防面临的主要问题［3-4］。研究发现，无创DNA 检查低风险的胎儿超声软指标异常率显著提升［5］。对于存在胎儿超声软指标异常、不确定结构异常的无创DNA 检查低风险孕妇是否需开展介入性产前诊断，目前仍存在争议。为减少有创性产前诊断，提高胎儿染色体异常筛查效率，本研究观察了我院无创DNA 检查低风险的超声软指标异常胎儿染色体异常的检出情况，初步分析胎儿超声软指标异常与染色体异常的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017 年1 月～2020 年11 月来院产检的无创DNA 检查低风险合并胎儿超声软指标异常的孕妇1 051 例，均为单胎妊娠，孕次1 ～3（1.56 ± 0.47）次，产次0～3（1.08±0.32）次。胎儿单项软指标异常1 023例，孕妇年龄20 ～42（30.45±4.26）岁，孕次1 ～2（1.55±0.42）次，产次0 ～3（1.93±0.12）次，孕周16 ～19（17.23 ± 3.14）周，心室强光斑366 例、三尖瓣少量反流11 例、脉络丛囊肿217例、单脐动脉31 例、肠管回声增强72 例、NT 增厚39例、NF 增厚93 例、脑室扩张46 例、肾盂扩张53 例、残存左上腔14 例、持续性右脐静脉16 例、右位主动脉弓4 例、长骨短小25 例、右锁骨下动脉迷走17例、鼻骨显示不清19 例。胎儿多项软指标异常（2项及以上）28 例，孕妇年龄22 ～42（32.58 ± 5.01）岁，孕次1 ～2（1.07 ± 0.11）次，产次0 ～3（1.45 ±0.22）次，孕周15 ～18（16.98 ± 2.96）周，脉络丛囊肿并三尖瓣少量反流3 例、脉络丛囊肿并NT 增厚3例、脑室扩张并NT 增厚3 例、脑室扩张并肾盂扩张3 例、持续性右脐静脉并右位主动脉弓2 例、右位主动脉弓并长骨短小3 例、长骨短小并鼻骨显示不清2 例、右锁骨下动脉迷走并NT 增厚3 例、心室强光斑并鼻骨显示不清3 例、NF 增厚并鼻骨显示不清1例、心室强光斑并三尖瓣少量反流并NT 增厚1 例、脉络丛囊肿并肠管回声增强并长骨短小1 例。本研究经医院伦理委员会批准，孕妇及家属对本研究知情并签署知情同意书。排除妊娠期高血压者、妊娠期糖尿病者、有羊膜腔穿刺术禁忌证者。

1.2 羊水细胞染色体检查 1 051 例孕妇均进行羊水穿刺，取20 mL 羊水培养，接种羊水细胞，制片，进行染色体分析。对存在胎儿染色体检查异常的孕妇取5 mL 羊水送低深度全基因组测序（CNVseq）检测染色体异常情况，分析23 对染色体非整倍体及大于100 kb 的染色体拷贝数变异。染色体核型分析采用常规国际标准G 显带分析法。

1.3 外周血微阵列比较基因组杂交技术（CGH）检查 对经CNV-seq 检测显示胎儿染色体异常的孕妇进行CGH 检查，检测非整倍体、染色体某一片段拷贝数的缺失和重复、嵌合体等。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胎儿染色体异常检出情况 1 051 例孕妇中，检出胎儿染色体异常30 例，以1 号染色体长臂重复占比最高（13.33%）。合并多项超声软指标异常胎儿（5 例、17.86%）染色体异常检出率高于单项超声软指标异常胎儿（25例、2.44%），P＜0.05。见表1。

表1 胎儿染色体异常检出情况

2.2 胎儿超声软指标异常与染色体异常的关系1 051 例孕妇中，合并3 项超声软指标异常胎儿染色体异常检出率最高（100%），其次是存在右位主动脉弓胎儿（25.00%），合并2 项超声软指标异常胎儿染色体异常检出率为11.54%，鼻骨显示不清（10.53%）和肠管回声增强（8.33%）的胎儿检出染色体异常也较多。详见表2。

表2 胎儿超声软指标异常与染色体异常的关系［例（%）］

2.3 胎儿结局 1 051 例孕妇中，引产471 例（染色体异常22 例），死产59 例（染色体异常5 例），活产521 例（染色体异常3 例），其中活产儿发育异常433 例（染色体异常2 例）、发育正常88 例（染色体异常1 例）。

3 讨论

染色体异常的胎儿多伴有超声软指标异常。采取安全的超声筛查手段，有利于提高胎儿染色体异常的检出率［6-8］。长期以来，超声软指标和染色体异常的相关性一直是学者们持续关注的问题，通过分析超声软指标异常能够更好地评估染色体异常的发生情况，可极大提高无创DNA 低风险合并超声软指标异常胎儿染色体异常的检出率，提高产前诊断水平。分析此类孕妇胎儿染色体异常情况，是筛查染色体病及胎儿先天缺陷的有效方法［9-10］，为孕妇产前诊断提供可靠依据。

本研究结果显示，在1 051 例无创DNA 检查低风险孕妇中，胎儿心室强光斑、脉络丛囊肿、单脐动脉、肠管回声增强、NT 增厚、NF 增厚、脑室扩张、肾盂扩张、持续性右脐静脉、右位主动脉弓、长骨短小等超声软指标异常发生情况较多，以心室强光斑占比最高（34.82%），其次是脉络丛囊肿（20.65%）。相关研究指出，大约30%的21-三体综合征胎儿存在心室强光斑，如果妊娠初期未筛查心室强光斑，需及时利用超声检查诊断胎儿心室强光斑情况，为临床诊治提供有效指导［8-9］。心室强光斑主要是由于钙化物沉积导致［10］，心室强光斑合并其他超声软指标异常，提示胎儿可能存在结构畸形或染色体异常，需要进一步检查。脉络丛囊肿是指胎儿侧脑室脉络丛有散在的囊肿［11］。脉络丛囊肿通常与21-三体综合征或18-三体综合征有关。临床工作中，应结合其他筛查项目综合判断超声软指标异常的原因，规范各项超声软指标异常的诊断处理，减少重复的侵入性检查。

本研究1 051 例孕妇中，胎儿染色体正常占97.15%，胎儿染色体异常检出率为2.85%，其中1号染色体长臂重复占比最高，为13.33%，表明无创DNA 检查低风险的胎儿染色体异常发生率较低。有研究显示，1 号染色体长臂重复可能引起胎儿发育畸形或智力异常，19 号染色体长臂部分重复致癫痫伴发育落后，22 号染色体长臂片段重复致多发畸形［12-13］，本研究结果与之一致，均表明染色体微缺失、微重复异常可导致胎儿发育畸形。

本研究发现，合并多项超声软指标异常的胎儿染色体异常检出率高于单项软指标异常者，提示随着超声软指标异常项目的增加，胎儿染色体异常率明显增加，且存在右位主动脉弓、鼻骨显示不清、肠管回声增强等软指标异常的胎儿染色体异常检出率相对较高。有研究指出，合并多项超声软指标异常的胎儿可出现出生缺陷，导致多种疾病［14］。也有研究表明，多项超声软指标的非结构性异常可作为判断胎儿染色体异常的重要参考指标，其中NT 增厚、鼻骨缺失与染色体异常尤其是21-三体综合征密切相关［15-17］。本研究结果提示，存在右位主动脉弓、鼻骨显示不清、肠管回声增强与胎儿染色体异常可能有一定相关性，对于此类孕妇及合并2 项以上胎儿超声软指标异常者，建议加强复查和随诊，并进行产前诊断，确认是否存在胎儿染色体异常。此外，本研究跟踪1 051 例孕妇的妊娠结局，结果显示引产、死产、活产分别为471 例、59 例、521 例，其中引产和死产胎儿染色体异常检出率较高。染色体异常可导致胎儿发育迟缓、畸形、宫内死亡等，因此建议临床针对无创DNA 检查低风险合并胎儿超声软指标异常的孕妇行羊水细胞染色体检测，对胎儿染色体异常情况作进一步判断。

综上所述，无创DNA 检查低风险的超声软指标异常胎儿可能存在染色体异常，合并2 项及以上超声软指标异常胎儿及单项异常为右位主动脉弓、鼻骨显示不清、肠管回声增强的胎儿染色体异常检出率相对较高。对于存在这些情况的孕妇，仍需行介入性产前诊断，以提高胎儿染色体异常检出率，避免漏诊。