红景天抗氧化应激治疗的应用及其机制研究进展

张喜艳，王玲

1 甘肃中医药大学第一临床医学院，兰州730030；2 解放军联勤保障部队第九四〇医院生殖医学中心

红景天是景天科红景天属多年生草本或亚灌木野生植物，在《神农本草经》中位列上品，其性平、味涩、善润肺、能补肾、理气养血，主治周身乏力、胸闷、恶心体虚等症［1］。现代药理学研究证实，红景天具有抗自噬、抗炎、抗氧化应激、抗缺氧、抗恶性肿瘤、抗衰老、抗抑郁及神经和心脏保护作用［2］。氧化应激已被证实在多种疾病的发病中发挥重要作用。对于众多氧化应激所致疾病，活性氧（ROS）等自由基是疾病防治的重点和靶点。目前，具有抗氧化活性的天然产物被广泛应用于预防和治疗氧化应激所导致的各系统疾病，如红景天植物或红景天提取物［3］，然而红景天治疗作用的分子机制仍有待阐明。现就红景天抗氧化应激治疗应用及其机制相关研究进行综述，为传统中药红景天的临床开发利用提供理论基础。

1 红景天在糖尿病治疗中的应用及机制

糖尿病是世界性重大公共卫生问题，可导致心血管、肾脏、眼科等一系列并发症。高血糖状态下的葡萄糖氧化和脂质氧化导致自由基产生过多，氧化和抗氧化系统失衡，致使氧化应激的发生。研究表明，红景天及其活性化合物在不同的2 型糖尿病模型中表现出抗氧化应激作用。在高脂饮食和糖尿病小鼠模型中，红景天苷（100 mg/kg）可增强胰腺组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）含量。在Min6 细胞系中，红景天苷可通过降低NADPH 氧化酶2 表达、灭活肝糖原合成和叉头状转录因子O1（FoxO1）来缓解氧化应激，提高β 细胞存活率［4］。在棕榈酸酯诱导的小鼠成肌细胞胰岛素抵抗模型中，红景天苷（50 μg/mL）处理过的细胞可以减轻棕榈酸酯导致的葡萄糖摄取降低［5］。有学者采用高脂肪饮食喂养构建胰岛素抵抗小鼠模型，发现给予红景天苷（100 mg/kg）的小鼠血糖水平明显降低；研究认为，红景天可苷激活AMPK/SIRT1 通路，继而调节线粒体质量控制的功能，降低ROS 的产生，减轻胰岛素抵抗［6］。还有学者发现，对高脂饮食小鼠给予红景天苷（100 mg/kg）处理可显著降低血糖，且红景天苷可提高小鼠胰腺中的抗氧化酶（SOD、Gpx、CAT）活性。对糖尿病状态下的人胰岛细胞给予红景天苷（50 μmol/L）处理，可通过降低NADPH 氧化酶2 的表达、抑制JNK-Caspase3 凋亡级联反应，从而抑制ROS 的产生，恢复线粒体膜电位，维持β 细胞存活［7］。在一项体外实验中，研究者用红景天苷（15、30 μg/mL）处理人肝癌细胞HepG2，发现肝脏关键糖异生基因磷酸烯醇丙酮酸羧基酶和葡萄糖-6-磷酸酶基因表达显著降低。还有实验结果表明，红景天苷（50 mg/kg）可抑制大鼠葡萄糖生成，但对葡萄糖摄取没有影响，研究者认为红景天苷是通过激活AMPK途径进而诱导糖异生基因表达降低，从而降低血糖；红景天苷可剂量依赖性地诱导肝细胞中AMPK、PI3K/Akt 及糖原合酶激酶3β 磷酸化水平增加，使血糖降低。结合上述研究结果发现，红景天苷可通过降低ROS水平、维持胰岛β细胞存活、减轻胰岛素抵抗、减弱肝脏糖异生等多种作用机制降低血糖水平［8］。

2 红景天在高原反应治疗中的应用及机制

高原缺氧环境诱发的高原肺水肿和高原脑水肿等严重威胁人类健康。高原低压缺氧会导致肺血管内皮功能障碍，血管活性物质如内皮素1、一氧化氮（NO）、前列环素释放受到缺氧干扰，引起肺血管重塑［9］。研究表明，红景天苷（32 mg/kg）对慢性缺氧诱导的小鼠肺动脉高压有抑制作用，机制为红景天苷调节慢性缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞凋亡，进而减轻小鼠肺动脉重塑［10-11］。红景天提取物（RCE）可减少内皮细胞免受缺氧诱导的凋亡，通过细胞外调节激酶依赖性方式保护细胞免受缺氧损伤［12-13］。缺氧可激活ROS-AMPK-PKC 通路，降低肺上皮Na+-K+-ATPase活性，导致肺泡清除功能下降［13］。有学者将RCE 预处理的人肺腺癌上皮细胞系A549 暴露于不同浓度缺氧室构建缺氧模型，研究结果显示，RCE可降低A549 细胞ROS 水平，延缓缺氧条件下AMPK-PKC 的激活，维持Na+-K+-ATPase 活性；进一步将大鼠置于模拟海拔8 000 m 环境中每天给予RCE 灌胃，构建低压缺氧动物模型，发现RCE 具有预防缺氧介导的Na+-K+-ATPase 活性降低的作用［14］。由此可见，红景天苷主要通过作用于ROS 相关通路抑制肺动脉血管的重塑、增强缺氧条件下Na+-K+-ATPase的活性从而减轻肺水肿，减轻高原反应。

3 红景天在心血管疾病治疗中的应用及机制

心血管疾病是人类健康的主要风险之一。动脉粥样硬化是心血管疾病（如冠心病）、脑动脉粥样硬化性梗死、外周血管疾病的主要病理基础。动脉粥样硬化是一种与氧化应激和内皮功能障碍相关的慢性血管炎症性疾病。低密度脂蛋白的氧化对动脉粥样硬化的发展至关重要［15］。一项研究表明，氧化性低密度脂蛋白通过NADPH 氧化酶依赖途径增加ROS 生成，ROS 激活Caspase-1 诱导内皮细胞焦亡。细胞焦亡是细胞死亡的一种形式，焦亡相关分子通路在动脉粥样硬化中的作用已被研究证实。在另一项实验研究中，有学者构建人脐静脉内皮细胞的细胞焦亡模型，给予红景天苷（10 μmol/L）处理，认为红景天苷可通过抑制人脐静脉内皮细胞Caspase-1、1L-1β 表达，阻断内皮细胞焦亡［16］。同样有研究显示，将红景天苷处理H2O2诱导的人脐静脉内皮细胞氧化应激模型，发现红景天苷可抑制氧化应激诱导的内皮细胞凋亡，机制可能与激活AMPK通路、下调mTOR 通路诱导的氧化应激下的血管自噬有关［17］。多项研究表明，红景天苷通过抑制氧化应激诱导的内皮细胞焦亡和自噬相关分子通路干预动脉粥样硬化的发生发展，从而发挥治疗心血管疾病的作用。

4 红景天在神经退行性疾病治疗中的应用及机制

神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症）的发病与脑内氧化应激引起神经炎症、导致神经元损伤高度相关［18］。阿尔茨海默病的发病机制原因之一为病变部位DNA 和蛋白质的氧化［19］。在阿尔茨海默病小鼠模型中，红景天苷（30 mg/kg）通过抑制氧化损伤阻止病情进展，具体机制包括降低海马中MDA 的浓度，减少海马神经元凋亡，提高海马组织中SOD 活性和谷胱甘肽浓度，降低白细胞介素6、肿瘤坏死因子α表达水平等［20］。β 淀粉样蛋白（Aβ）是由跨膜淀粉样前体蛋白经过β 和γ 分泌酶两次裂解后产生的神经毒性蛋白，是蛋白质错误折叠形成的，可在脑内沉积并伴随突触损伤和神经元死亡。Aβ 激活的小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞可产生ROS［21］。研究表明，红景天苷对阿尔茨海默症小鼠的神经保护作用主要是因为降低了脑内Aβ水平［22］。

帕金森病是神经退行性疾病常见疾病之一。线粒体复合物Ⅰ损伤和氧化应激在帕金森病多巴胺能神经元的退化中起关键作用。肌细胞增强因子2D（MEF2D）调节的NADH 脱氢酶6（ND6）对线粒体复合物Ⅰ至关重要。实验研究表明，红景天苷主要通过靶向线粒体MEF2D-ND6 通路来保护多巴胺神经元，阻止帕金森疾病的发生发展［23］。另一项实验研究发现，红景天苷可通过抑制ROS 和NO 生成来保护多巴胺能神经元，作用呈剂量依赖性［24］。在小鼠多巴胺能神经元细胞系MN9D 帕金森模型中，红景天苷通过上调DJ1-核因子类红细胞2 相关因子2（Nrf2）-抗氧化途径从而保护多巴胺神经元免受氧化应激损伤。体内实验也同样证实了红景天苷对帕金森病模型的神经保护作用［25］。DJ-1 通过直接清除ROS 和上调其他抗氧化基因表达发挥抗氧化剂作用，其相关靶基因之一是转录因子Nrf2，后者是抗氧化基因的主要调节因子，主要通过抗氧化反应元件（ARE）增强子激活一系列抗氧化酶。研究表明，红景天苷可通过DJ-1/Nrf2 介导的抗氧化途径激活线粒体复合物Ⅰ，从而发挥神经保护作用［26］。

大量研究表明，转录因子Nrf2 对于调节大脑缺血再灌后的内源性酶促抗氧化至关重要，Nrf2 能以高亲和力与ARE 结合。研究表明，对大脑中动脉闭塞术大鼠模型给予红景天苷（30 mg/kg）可改善神经功能、减轻组织学病理变化，增加SOD 和谷胱甘肽-S-转移酶的活性，并降低脑缺血再灌注后MDA 水平，增强Nrf2/ARE 通路功能［27］。还有学者发现，红景天苷（12 mg/kg）可降低大脑中动脉闭塞术大鼠模型中信息传导及转录激活蛋白介导的T细胞氧化应激［28］。无论在体内和体外实验中，红景天苷都可通过影响神经退行性疾病发病机制中的相关分子通路从而减轻氧化应激损伤，发挥神经保护作用。

5 红景天在恶性肿瘤治疗中的应用及机制

已有许多研究证实氧化应激在恶性肿瘤发生发展中起关键作用。内源性和外源性ROS 会改变包括DNA 在内的细胞关键大分子的结构和功能，导致细胞基因突变和染色体不稳定，诱发细胞恶性增殖。ROS 对多种实体肿瘤发生发展起促进作用［29］。红景天苷在10、20 μg/mL 剂量下可显著抑制肺癌A549细胞增殖，使细胞发生G0/G1期阻滞，诱导细胞凋亡并以剂量依赖性方式抑制细胞内ROS 形成，通过降低细胞内ROS 和磷酸化p38 激酶抑制细胞增殖、阻滞细胞周期并诱导细胞凋亡［30］。赖氨酰氧化酶样蛋白2（LOXL2）可抑制胰腺癌细胞系的增殖和侵袭，是HIF-1α 的靶基因，50 μg/mL 的红景天苷可通过HIF-1α/LOXL2 途径发挥抑制缺氧诱导的胰腺癌BxPC-3 细胞增殖的作用［31］。ERK 在丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路信号转导中起关键作用，并介导细胞增殖、分化、凋亡和炎症反应。红景天苷（50 μmol/L）可通过抑制细胞内ROS 形成和MAPK通路激活，从而抑制乳腺细胞增殖、迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡，而且能在体内抑制肿瘤生长［32］。红景天苷抗肿瘤作用广泛，主要作用机制是抑制肿瘤细胞增殖及氧化应激。

6 红景天在其他氧化应激性疾病治疗中的应用及机制

红景天苷预处理可减轻H2O2导致的氧化应激对视网膜色素上皮细胞的影响，在这项研究中，100 μg/mL 的红景天苷可降低ROS 水平，减少细胞凋亡，可能的机制与激活Akt/GSK-3β 信号通路有关［33］。在另一项研究中，50 mg/kg 的红景天苷可抑制由红藻氨酸诱导的癫痫持续状态小鼠大脑的氧化应激损伤，可能是通过激活AMPK/SIRT1/FoxO1 信号通路发挥保护神经作用［34］。有研究分析，红景天苷是SIRT1 的激活剂，可能通过抑制MAPK、NF-κB和STAT3通路来达到对银屑病的治疗作用［35］。

综上所述，红景天苷可通过抗氧化应激作用治疗糖尿病、高原反应、心血管疾病、神经退行性疾病、恶性肿瘤等，具体作用机制与减少ROS 产生、抑制ROS 诱导的细胞死亡及自噬通路、降低氧化应激所导致的炎症因子表达等有关。探讨红景天苷抗氧化应激作用的治疗研究现状，可为进一步使用、开发红景天苷提供理论依据。